?编者按：肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是慢性病毒性肝炎患者常见的死亡原因之一。全球近一半左右的肝癌发生和死亡在中国，而且中晚期比例高，我国肝癌病人5年总生存率不足15%。在沉重的疾病负担下，中国肝癌学者坚持不懈地研究探索，在肝癌的系统治疗和局部治疗以及转化治疗中摸索出许多“中国经验”，为全球贡献众多“中国方案”。2023年已经落下帷幕，过去一年中肝癌治疗领域有哪些重要研究进展？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院周俭教授进行年度盘点。

 

 

 

随着肝癌综合治疗手段的丰富，包括新型靶点的系统治疗，更加精准、高效的介入和消融等局部治疗，使得越来越多的肝癌患者能够获得手术转化的机会，扩大了可切除肝癌的边界；而且这些综合治疗手段引入围术期治疗，有望进一步降低患者的术后复发和转移风险。2023年肝癌围术期治疗的进展颇多，可为临床实践带来更多启发。

 

 

2023年ASCO大会报道了多项肝癌新辅助治疗的研究。中山大学肿瘤防治中心牵头国内多中心完成的3期研究^[1]，入组了392例超米兰标准的BCLC A或B期肝癌患者，采用FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）联合HAIC（肝动脉灌注化疗）新辅助治疗或直接手术，结果显示ITT人群中，新辅助治疗可相较于直接手术显著改善PFS（HR 0.51，P＜0.001）和OS（HR 0.60，P=0.001），而且并未增加手术相关毒副作用（P=0.265）。复旦大学附属中山医院周俭教授、樊嘉院士团队报道的一项2/3期研究^[2]，在2期阶段入组了119例CNLCⅠb-Ⅲa期肝癌患者，给予卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼新辅助治疗或直接手术治疗，结果显示新辅助治疗组的主要病理缓解（mPR）率达40%（24/60），表现了积极的疗效和安全性，该研究的3期研究正在开展中。天津医科大学肿瘤医院团队报道的一项单臂2期研究^[3]，也显示了替雷利珠单抗＋仑伐替尼新辅助治疗具有不错的疗效反应，病理完全缓解（pCR）率和mPR率分别为17.6%（3/17）和35.3%（6/17）。

 

此外，2023年ESMO大会上，山东省肿瘤医院团队报道了一项1b期研究^[4]，则是将抗PD-1（替雷利珠单抗）联合立体定向放疗（SBRT）用于11例BCLC A期患者的新辅助治疗，结果显示有2例患者达到pCR，而且安全性和耐受性良好。

 

总体上，目前肝癌新辅助治疗仍缺乏大样本的高质量循证医学证据，我国的3期研究证实了HAIC联合FOLFOX新辅助治疗的生存获益。介入治疗的肝癌新辅助治疗已经先行一步，我们也期待免疫联合靶向的新辅助系统治疗能够获得3期研究证据。当然，肝癌新辅助治疗仍有许多值得商榷的问题，未来需要进一步探讨适合新辅助治疗的人群筛选、替代终点的选择等^[5]。

 

 

2023年AACR大会报道的IMbrave050研究，是全球首个肝癌术后辅助系统治疗取得阳性结果的大型3期试验。2023年10月，《柳叶刀》（The Lancet）发表了该研究结果^[6]，研究共入组668例根治或消融术后的复发高危患者，随机接受T＋A（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）辅助治疗或主动监测，结果显示T＋A组的复发风险显著降低28%（RFS HR 0.72，P=0.012）。2023年《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）发表中山大学肿瘤防治中心牵头开展的一项3期研究^[7]，则证实了介入治疗的辅助治疗价值，该研究入组了315例微血管侵犯（MVI）的肝癌患者，接受FOLFOX＋HAIC辅助治疗可相较于主动监测显著改善无疾病生存期（DFS：20.3 vs.10.0个月；HR 0.59，P=0.001）。2023年ASCO GI报道了中山大学附属第一医院等多中心3期SOR-TACE研究^[8]，则使用TACE（肝动脉化疗栓塞）联合索拉非尼用于门静脉癌栓（PVTT）患者的术后辅助治疗，结果显示可显著延长无复发生存期（RFS：16.8 vs.12.6个月；HR 0.57；P=0.002）和总生存期（OS：30.4 vs.22.5个月；HR 0.57；P=0.017）。

 

此外，广西医科大学肿瘤医院团队在2023年ASCO报道的PREVENT研究^[9]，是一项较大样本的前瞻性队列研究（n=517），结果显示辅助治疗（ICIs±TKI）可相较于主动监测显著改善RFS（倾向性匹配对照：HR 0.52，P=0.004）和OS（倾向性匹配对照：HR 0.31，P=0.005）。复旦大学附属肿瘤医院团队在2023年ESMO报道的一项单中心、非随机研究^[10]则显示，HAIC＋安罗替尼＋TQB2450（抗PD-L1单抗）辅助治疗也有不错的表现，1年DFS率为85.7%；另一项2期随机对照研究^[11]显示，替雷利珠单抗联合干扰素-α用于PVTT患者辅助治疗的1年RFS同样高于对照组（79.2%vs.50.0%）。

 

过去一年中，肝癌辅助治疗领域积累了丰富的循证医学证据，而且绝大多数来自中国。但不同研究所纳入的患者人群、所选择的辅助治疗方案差异较大，临床实践中需要基于循证医学证据，同时兼顾患者治疗的耐受性、依从性、可及性等问题进行个体化决策，未来的肝癌诊疗指南也将及时吸纳新的研究证据，制定更加科学的诊疗路径。

 

 

转化治疗也是极具“中国特色”的肝癌研究领域，2023年ESMO大会报道了几项中国研究成果。天津医科大学肿瘤医院团队开展的一项2期研究^[12]，使用HAIC联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌患者一线治疗，结果显示客观缓解率（ORR，mRECIST）高达82.1%，有64.3%（18/28）的患者成功手术转化；解放军总医院团队开展的另一项2期研究^[13]则显示，信迪利单抗联合仑伐替尼用于一线治疗，ORR（mRECIST）和手术转化率分别为54%和51%；空军军医大学唐都医院团队报道的研究^[14]中，替雷利珠单抗联合TKI和FOLFOX4-HAIC一线治疗的ORR（mRECIST）高达93.9%（31/33），其中完全缓解（CR）率就高达75.8%（25/33），手术转化率则为69.7%（23/33）。

 

除了肿瘤学转化外，创新的ALPPS手术应用于原发性肝癌的二期切除也多见报道，ALPPS使得剩余肝脏体积（FLR）快速增长，在短期内（一般不超过3周）实现肝癌（主要是大肝癌、巨大肝癌或局限于半肝而FLR不够手术切除要求的肝癌）的完整切除。

 

我国中晚期肝癌比例可达七成，多数患者初诊时已经无法手术切除，通过介入、靶向和免疫等综合治疗以及ALPPS手术，能够使部分患者成功手术转化，获得治愈机会。相信随着中晚期综合治疗的更多探索和疗效提升，将为患者带来更加多元化的、更加高效安全的转化治疗策略。

 

 

 

免疫联合治疗已经成为晚期肝癌一线治疗标准，除了T＋A以外，还有更多新型联合治疗方案的探索。中国学者领导开展、并于2023年9月发表在《柳叶刀》的3期CARES-310研究^[15]，使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼用于晚期一线治疗，结果显示联合治疗组的PFS（5.6 vs.3.7个月；HR 0.52，P＜0.0001）和OS（22.1 vs.15.2个月；HR 0.62，P＜0.0001）均有显著改善。2023年ESMO Asia大会更新报道了3期HIMALAYA研究的4年OS结果^[16]，STRIDE方案（曲美木单抗＋度伐利尤单抗）的4年OS率相较于索拉非尼组提高了近15%（25.2 vs.19.8%），死亡风险降低22%（HR 0.78）。

 

仑伐替尼单药靶向治疗是当前的一线选择之一，因此也涌现了不少免疫检查点抑制剂联合仑伐替尼的一线治疗探索：1b/2期COMPASSION-08研究^[17]显示，卡度尼利单抗（cadonilimab）＋仑伐替尼一线治疗的2周方案（6 mg/kg）和3周方案（15 mg/kg），ORR分别为35.5%和35.7%，中位PFS分别为8.6个月和9.8个月，显示了积极的抗肿瘤活性；2期IMMUNIB研究^[18]中，纳武利尤单抗＋仑伐替尼一线治疗的ORR（RECIST 1.1）为32%，中位PFS和OS分别为9.0个月和25.36个月。除了两药联合的靶免治疗以外，也有三药联合的靶免治疗探索：复旦大学附属中山医院团队在2023年ESMO报道的2期AdvanTIG-206研究^[19]，则使用替雷利珠单抗（抗PD-1单抗）＋BAT1706（贝伐单抗生物类似药，抗血管生成）±Ociperlimab（抗TIGIT单抗）的三药或两药方案，但结果显示三药方案并不能提高ORR（三药vs.两药：35.5%vs.37.5%）或延长PFS（8.3 vs.6.9个月；HR 1.08）；Tempest披露的一项1b/2期研究^[20]，则使用TPST-1120（PPAR?拮抗剂）＋阿替利珠单抗（抗PD-L1）＋贝伐珠单抗（抗血管生成）的三药方案，可相较对照组提高ORR（未经确认的ORR：30%vs.17.2%）。

 

 

T＋A是当前晚期肝癌常用的一线治疗方案，关于一线靶免治疗失败后的选择，目前尚无标准。2023年ESMO大会上报道的一项亚太多中心真实世界研究^[21]显示，索拉非尼和仑伐替尼是T＋A失败后最常使用的二线方案，而且仑伐替尼的PFS相较于索拉非尼显著更长（3.7 vs.2.1个月；P＜0.0001），但OS无显著差异（8.0 vs.7.2个月；P=0.094）；值得注意的是，T＋A失败后选择其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫检查点抑制剂（ICI）作为二线治疗，生存获益更好，中位PFS和OS分别达6.4个月和18.9个月。

 

本次ESMO大会还报道了不少二线联合治疗的研究：我国学者报道的2期多中心研究^[22]中，恩沃利单抗（抗PD-L1）联合Suvemcitug（抗VEGF）用于晚期肝癌二线及后线治疗（8/20例接受过免疫治疗），ORR为11.1%（2/18），中位PFS为4.3个月，且没有增加安全性问题；一项1/2期研究^[23]将Sitravatinib（一种泛靶点小分子TKI）联合替雷利珠单抗用于免疫初治和免疫失败晚期肝癌，ORR分别为11.5%和9.5%，中位PFS分别为6.8个月和4.2个月，中位OS分别为20.5个月和12.4个月。此外，一些新的靶点药物也正在开展研究中，例如ABSK-011是一种新的高选择性FGFR-4抑制剂，可用于治疗FGF19过度表达的晚期肝癌，2023年ESMO报道的首次人体试验^[24]显示良好的安全和初步疗效。

 

综上来看，T＋A、STRIDE等免疫联合治疗方案已经成为一线治疗标准，2023年还进行了更多免疫联合治疗的探索，我们期待这些新的免疫联合方案能够为患者提供更多治疗选择；对于一线免疫治疗失败的患者，小分子TKI是当前的常用方案，但研究显示换用另一种免疫联合靶向方案的疗效似乎更好；未来将会有更多新靶点药物补充进来，进一步夯实晚期肝癌的后线治疗。

 

 

如前所述，由于我国中晚期肝癌比例较高，对中晚期患者采取的综合治疗研究领先国际，主要是在全身治疗的基础上，联合各种介入治疗、消融治疗、局部放疗等手段。这部分患者的治疗策略介于早期直接手术根治和晚期姑息治疗之间，与转化治疗也有部分重合。即将发布的国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》对不同CNLC分期的患者提供了清晰的诊疗路径。与此同时，我国学者针对中晚期肝癌的综合治疗进行了持续深入的研究探索。

 

在联合介入治疗方面，2023年ESMO大会上，中山大学肿瘤防治中心团队报道的2期DurHope研究^[25]，FOLFOX＋HAIC联合度伐利尤单抗用于严重门静脉癌栓（Vp3、Vp4）的晚期肝癌患者一线治疗，显示了积极的治疗效果，ORR为47.4%（9/19），该研究也强调有必要进行预防性胃镜以降低消化道出血风险；陆军军医大学第二附属医院等多中心研究^[26]入组了45例CNLCⅠb-Ⅳ期患者，使用瑞戈非尼＋PD-1抑制剂±HAIC作为二线治疗，HAIC组和对照组的ORR分别为39.3%和29.4%（P=0.502），中位OS有显著延长（P=0.003）。EMERALD-1是颇受关注的一项研究，因其是全球首个探索靶免联合TACE用于局部晚期肝细胞癌（HCC）并取得阳性结果的全球多中心Ⅲ期临床研究。该研究纳入了中国在内的18个国家和地区的616例不可切除肝癌患者，A组患者接受TACE＋度伐利尤单抗；B组为TACE＋度伐利尤单抗但最后一个疗程为TACE＋度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗；C组为TACE联合安慰剂。2023年11月企业披露该研究取得阳性结果，TACE联合治疗可显著改善PFS^[27]。

 

在联合放疗方面，我国学者发表于《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）的多中心研究^[28]显示，立体定向放疗（SBRT）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼用于门静脉癌栓肝癌患者一线治疗，中位PFS（4.6 vs.2.5个月）和OS（12.7 vs.10.2个月）均相较非SBRT组有所延长，而且安全可控。另一项单臂研究^[29]则显示，调强放疗（IMBT）联合T＋A方案用于肝外PVTT患者一线治疗的ORR（RECIST 1.1）高达76.6%，中位PFS和OS分别为8.0个月和9.8个月。此外，在联合消融治疗方面，2023年ESMO Aisa大会上，我国学者报道的一项2期研究^[30]入组了30例1或2个病灶2—5cm的新诊断或复发性肝癌患者，接受热消融联合替雷利珠单抗治疗的安全性和耐受性良好，没有观察到新的严重不良事件，期待未来能进一步扩大样本研究。

 

 

2023年，樊嘉院士、周俭教授及其团队继续专注于肝胆系统肿瘤的基础、临床和转化研究，除了上述所涉及在ASCO、ESMO等国际会议上的研究报道，也有一些研究成果发表国际权威期刊。例如2023年3月发表于《信号转导和靶向治疗》（STTT，IF=39.3）的单臂2期研究^[31]，探讨了特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX（吉西他滨＋奥沙利铂）用于晚期肝内胆管癌一线治疗的疗效和安全性；2023年6月发表于《细胞研究》（Cell Research，IF=46.3）的研究成果^[32]，利用超高精度空间转录组技术（Stereo-seq）精准谱绘了肝癌空间异质性，全面揭示实体瘤不同区域尤其是肿瘤交界区域的细胞组成、空间异质性和细胞间交互作用，并首次提出“肿瘤侵袭前沿区”的概念；2023年12月在线发表于《癌细胞》（Cancer Cell，IF=50.3）的研究成果^[33]，整合时空多组学技术，国际上首次绘制了肝癌转移过程的演化图谱，揭示了肝癌启动转移的分子时间，转移定植的克隆模式，转移的瘤内异质性及其与微环境的相关性，驱动转移的关键事件，以及转移过程中克隆选择的机制。

 

在樊嘉院士的指导及全国同道的支持下，周俭教授作为编写委员会副主任委员参与制定《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》；作为编写委员会执行主任委员参与制定《肝脏外科手术止血中国专家共识（2023版）》；不遗余力地加入《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》指南推广活动，以及参与2024版指南的更新修订讨论等。

 

随着研究成果的积累和学术交流的深入，复旦大学附属中山医院的国际学术影响力不断提升。2023年7月6日—8日，在韩国首尔举行的第十三届亚太原发性肝癌专家联盟年会（APPLE 2023）上，周俭教授当选为APPLE候任主席，这是APPLE历史上首位中国大陆的学者获此殊荣，标志着国际学术界对中国肝癌领域影响力的充分肯定，意味着中国将在推动国际肝癌诊疗水平的道路上贡献更多中国力量和中国智慧。

 

凡是过往，皆为序章，未来还有更多精彩和辉煌等待我们书写。正如周俭教授在当选APPLE候任主席时发表的感言：“今后我们将守正创新、再接再厉，努力取得更多肝癌诊治的突破性成果！”

 

 

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