编者按：目前多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是HER2阳性MBC的一线治疗标准方案，但仍有60%患者在治疗2年后出现疾病进展。二线治疗标准为DS-8201、T-DM1、TKI等，但这些方案仍存在一些不足之处，未能满足临床治疗需求。因此，福建省肿瘤医院刘健教授团队探索了吡咯替尼联合伊尼妥单抗（中国双靶）+长春瑞滨的二线治疗方案，研究结果被2023年SABCS大会收录（摘要号：PO1-04-05）。肿瘤瞭望特邀刘健教授进行介绍。

 

题目：伊尼妥单抗+吡咯替尼+长春瑞滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者二线及以上患者治疗中的有效性和安全性

Effectiveness and safety of inetetamab+pyrotinib+vinorelbine in≥second-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer

 

 

HER2过表达是乳腺癌预后不良的独立因素之一，也是抗HER2靶向治疗疗效的预测因素之一，占乳腺癌患者的20%～25%。目前多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗仍是HER2阳性MBC的一线治疗标准方案，但60%患者在治疗2年后出现疾病进展。目前二线治疗标准为DS-8201、T-DM1、TKI等。EMILIA研究中，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨相比延长了中位PFS和中位OS（mPFS：9.6个月vs.6.4个月，HR=0.650；mOS：30.9个月vs.25.1个月，HR=0.682）；DESTINY-Breast03研究中DS-8201头对头比较T-DM1显示出明显优势，mPFS 28.8个月，较T-DM1组的6.8个月显著延长（HR 0.28），目前中外各大指南已推荐DS-8201为二线治疗优选方案；PHOEBE研究显示吡咯替尼＋卡培他滨相较拉帕替尼＋卡培他滨明显延长mPFS（12.5个月vs.6.8个月）及OS（NA vs.26.9月，P=0.02），国家医药产品管理局（NMPA）批准吡咯替尼作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准疗法。

 

在中国的RWD中，只有少部分患者二线使用DS-8201；T-DM1虽进入医保但其有较高的3-4级血小板下降发生率（约40%），限制了临床使用；吡咯替尼获批及进入医保，临床需求剧增，有必要探索吡咯替尼联合方案以满足患者的临床需求。

 

既往研究发现，HER2单抗联合TKI较单独应用HER2单抗或TKI更具优势，如EGF104900、HER2CLIMB、neoALTTO、CALGB-40601、PHEDRA等研究，均显示HER2单抗+TKI的优势。

 

伊尼妥单抗是一种FC段改构的人源化HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗具有相同的结合位点和作用机制，但ADCC效应更强。HOPES研究表明，在以前没有接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者中，与单用长春瑞滨相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨延长了中位PFS（39.1周vs.14.0周，HR=0.24，P＜0.0001），Fc段改构的伊尼妥单抗较曲妥珠单抗可能进一步使患者获益。所谓“中国双靶”即吡咯替尼联合伊尼妥单抗，机理上有从细胞内外同时阻断HER2信号通路的优势。

 

 

《Effectiveness and safety of inetetamab+pyrotinib+vinorelbine in≥second-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer》研究，通过收集2020年6月至2022年12月在福建省肿瘤医院经病理证实的363例HER2阳性MBC患者的临床资料。

 

纳入标准：（1）年龄18～70岁的女性患者；（2）转移部位活检确诊为MBC；（3）既往在新辅助治疗或辅助治疗中使用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗且疾病进展；（4）允许曾使用TKI，包括拉帕替尼和吡咯替尼；（5）接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼和长春瑞滨的治疗；（6）不能负担且未接受T-DM1或DS-8201的转移治疗。排除标准：（1）男性患者或曾患恶性肿瘤者；（2）曾参加或正在参加MBC的干预性临床试验；（3）有不稳定的中枢神经系统转移的患者，稳定的中枢神经系统转移者允许入选；（4）接受少于2个周期的治疗（6周的伊尼妥单抗或8周的吡咯替尼或6周的长春瑞滨）。（5）未完成随访。

 

具体方案为静脉注射伊尼妥单抗（初始剂量8mg/kg，6mg/kg维持，每21天1次）+吡咯替尼400 mg/d+静脉注射长春瑞滨25 mg/m2（第1、8天，21天为1个疗程，静脉化疗6～8周期后可改为长春瑞滨节拍化疗维持40mg，周1，3，5）。探讨单抗联合TKI和化疗在HER2阳性MBC二线及以上治疗中的疗效和安全性。抗HER2治疗的治疗线定义如下。既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗情况下，无病间隔（DFI）>12个月或未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC被定义为一线治疗。既往接受过辅助治疗（DFI≤12个月）或一线抗HER2靶向治疗后进展的MBC被定义为二线。二线抗HER2靶向治疗后进展的MBC被定义为三线，以此类推。曲妥珠单抗原发性耐药定义：（1）转移性乳腺癌一线曲妥珠单抗后3个月内出现进展，或（2）辅助曲妥珠单抗治疗期间或结束12个月内诊断为新的复发。曲妥珠单抗继发性耐药定义：（1）转移性乳腺癌一线曲妥珠单抗后3个月后出现进展，或（2）辅助曲妥珠单抗治疗结束12个月后诊断为新的复发。

 

 

最终入组的89例患者中二线治疗45例，三线及以上治疗44例。二线治疗与三线及以上治疗患者的基线水平相比，接受曲妥珠单抗（H）或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）治疗的患者更多（P＜0.001）。末次随访时间为2023年3月31日，中位随访11个月，单因素分析显示，ITT人群的中位PFS为8个月（95%CI：5.4～10.6）。二线治疗患者的中位PFS为17个月（95%CI：10.5～23.5），明显优于三线及以上治疗患者（mPFS 5个月，P=0.001）。只接受过H或HP治疗的患者mPFS为19个月（95%CI：3.5～34.5），明显优于接受过含TKI的患者（mPFS 5个月，95%CI：3.0～7.0，P＜0.001）。其中有20例患者存在基线脑转移，其中位PFS为7个月（95%CI：6.2～7.8）。多因素Cox回归分析显示，治疗线数（HR=0.5，P=0.048）和既往是否使用过TKI（HR=0.47，P=0.032）是影响使用该方案的中位PFS的独立预后因素。

 

二线治疗患者ORR为60.0%，CBR为86.7%，三线及以上患者ORR为22.7%，CBR为52.3%。既往接受过TKI的患者的ORR为26.1%，CBR为47.8%，而既往未接受过TKI患者的ORR为58.1%，CBR为86.0%。基线脑转移患者中，若联合放疗，ORR为55.6%，CBR为77.8%。

 

毒性反应方面，患者的血液学不良反应主要是白细胞减少症和中性粒细胞减少症。白细胞减少症和中性粒细胞减少症的整体发生率分别为37.1%和42.7%，3～4级的发生率分别为11.2%和15.7%。3～4级贫血和血小板减少很少见，发生率分别为5.6%和0。非血液学不良反应主要是腹泻，整体发生率为67.4%，3～4级腹泻的发生率为27%，与既往吡咯替尼研究的毒性谱类似，通过饮食调整和止泻药物（谷氨酰胺颗粒、双歧杆菌、蒙脱石散和洛哌丁胺）能够很好缓解腹泻。其他常见的非血液学不良反应有恶心、呕吐和疲劳，但3-4级的发生率非常低，没有患者因不良反应而停药或退出本研究。

 

 

该研究结果提示，吡咯替尼＋伊尼妥单抗＋长春瑞滨可以进一步延长二线MBC患者的mPFS至17个月，数值上优于T-DM1在2线治疗中的mPFS 9.6个月，也优于PHOEBE研究中吡咯替尼+卡培他滨2线亚组mPFS 12.5个月。该方案在2线治疗的ORR为60%，也优于T-DM1二线治疗的ORR（44%）。该方案对于在二线治疗中无法使用抗HER2-ADC药物的患者，是一种良好的替代选择，前瞻性Ⅱ期研究正在进行中。

 

 

CLEOPATRA研究中只有约10%的患者既往接受了曲妥珠单抗治疗，CLEOPATRA研究的亚组分析显示，对于之前辅助治疗或新辅助治疗中使用曲妥珠单抗的患者，使用THP的亚组与TH方案相比，在延长PFS和OS方面差异无统计学意义。目前我国有约80%的患者已经接受了曲妥珠单抗的辅助或新辅助治疗，其中一部分患者已经接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶治疗。因此，对于已经在临床实践中使用过曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的患者群体，吡咯替尼联合伊尼妥单抗作为一线治疗的疗效值也得进一步探索。