编者按：膀胱癌是泌尿系统常见的肿瘤之一，MIBC约占总膀胱癌的20%，另有将近一半的NMIBC患者会复发为MIBC。目前，新辅助治疗方面进行了包括化疗、免疫治疗及二者联合治疗在内的多种探索，近期召开的ESMO大会更是公布了多项研究进展，《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授分享最新的膀胱癌新辅助治疗及保膀胱研究进展。

 

本届ESMO大会上泌尿系统肿瘤的成果非常丰硕，尿路上皮癌领域出现了许多新型治疗方案，免疫治疗、ADC药物等均进行了更前线的治疗尝试，包括新型药物应用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期的治疗，以及膀胱内药械一体化治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。这些治疗策略为临床实践带来了更多工具和手段，相信随着研究的深入及临床实践的应用，将有更多患者从这些最新治疗中获益。?

 

 

就MIBC的新辅助治疗而言，传统方案均是以顺铂为基础的化疗，患者的肿瘤病理完全缓解（pCR）率约为30%~40%[1]。而目前免疫治疗时代已经来临，最新研究显示免疫治疗同样能够让部患者实现pCR。那么问题随之而来，哪些患者使用免疫治疗效果会更好？联合治疗能否带来更好的肿瘤控制，并延缓肿瘤复发和进展？本届ESMO大会带来的3项临床试验就该问题进行了研究，分别是PD-L1阿替利珠单抗针对NMIBC的新辅助治疗，ddMVAC方案联合PD-L1免疫治疗的方案，以及EV新辅助治疗MIBC的研究。

 

 

目前ADC药物在晚期治疗中获得了巨大成功；那么在新辅助领域，ADC单药是否依然能带来良好疗效？本届大会中的ABACUS-2就分析了PD-L1阿替利珠单抗的疗效和安全性[2]。研究入组了T1-4a N0-1 M0的患者，经过病理诊断为NMIBC，并具体分为鳞癌、腺癌、肉瘤样癌等亚型。患者使用阿替利珠单抗治疗2个周期再进行膀胱全切，主要观察终点为pCR。此前PURE-01研究也进行过类似探讨，结果显示帕博利珠单抗可使EU分型中Ba/Sq型的50%患者实现pCR[3]，但是目前还缺乏进一步的数据支持，因为该亚型在临床上的病理诊断仍存在一定困难。同时阿替利珠单抗研究中的患者经过中心病理确诊后，很多病理分型也发生了很大变化，说明此领域需要强化病理分型。

 

ABACUS-2研究初步结果表明[2]，ITT人群使用2个周期阿替利珠单抗治疗后，pCR率接近40%。尤其需要指出的是，肉瘤样癌的pCR率可达75%，尽管这部分只有6例患者，但依然带来了更可喜的结果。因为既往顺铂为基础的化疗方案治疗肉瘤样癌的pCR率非常低，不超过20%。而在安全性方面，整体上3级以上的TRAE发生率较低，与既往经验类似。

 

总之，对于NMIBC，首先在诊断时需要强化中心病理辨别能力，并且由经验丰富的病理科医生进行确诊。其次，阿替利珠单抗的pCR率良好，但不够惊艳；而对于传统化疗疗效较差的肉瘤样癌患者，pCR率可达到75%。所以未来需要针对病理分型继续探讨特殊的分子机制以选择合适的免疫治疗，为患者提供新辅助治疗的机会。

 

 

对于MIBC，目前新辅助治疗可分为化疗、免疫治疗及化疗联合免疫等方案。但随着化疗和免疫治疗副反应管理能力的提高，能否采用更强的化疗联合免疫治疗，为患者带来更好的pCR？今年ESMO大会的NEMIO研究针对该问题进行了探索[4]。研究入组了cT2-4 N0-1的患者，随机进行ddMVAC化疗联合度伐利尤单抗，或ddMVAC化疗联合度伐利尤单抗和替西木单抗进行治疗。

 

绝大部分患者均可接受4个周期的ddMVAC化疗方案，并且顺利进行膀胱全切手术。就最为关心的免疫副反应而言，多数患者整体的免疫副反应并未显著增加。就pCR率而言，ITT人群pCR率为47.8%，ddMVAC联合度伐利尤单抗的pCR率为49.1%，而ddMVAC联合双免疫的pCR率仅为46.6%，而既往ddMVAC新辅助治疗的pCR率42%[5]；可以发现，ddMVAC联合双免疫方案的pCR率并未显著增加。

 

作为新辅助方案，无论单独化疗、免疫治疗，还是化疗联合免疫，整体上来说，可能化疗和免疫新辅助的pCR率类似，并且化疗联合免疫的pCR率提升并不显著。未来仍需进一步筛选合适人群，尤其进行肿瘤分子病理筛选，进而确定患者适合单独化疗还是化疗联合免疫，抑或单独免疫治疗。目前认为，免疫治疗的优势并非pCR率，而可能是DFS和OS，因而也需要在联合治疗的基础上进行长期随访，才能得到更好的数据结果，从而正确认识化疗和免疫在新辅助中的作用和地位。

 

 

除了上述的新辅助方案外，ADC药物在晚期尿路上皮癌也获得了良好疗效。尤其EV联合PD-1进行一线治疗的Ⅲ期临床数据表明，可使转移性患者具有生存获益[6]。那么EV这种强效药物在新辅助阶段是否依然能够再创辉煌？EV-103队列L进行了分析[7]。研究方案为EV新辅助治疗3个周期，膀胱根治性切除术后再接受6个周期的辅助方案。主要终点为pCR率。

 

研究表明，82.4%的患者完成了3个周期EV的新辅助治疗。但是39.2%的患者出现了3级以上的治疗相关不良事件。因此ADC药物前移治疗时，依然需要高度关注不良反应的发生情况。研究中的整体pCR率为34%，并未明显优于单纯免疫治疗、单纯化疗或者化疗联合免疫治疗。所以未来是否使用ADC药物进行新辅助治疗，依然需要观察EV及联合免疫治疗的后续数据能否达到更好的pCR率。

 

目前，MIBC的标准新辅助方案是以顺铂为基础的新辅助化疗方案。未来，我们需要探索新的生物标志物以及联合免疫治疗方案，并探索ADC药物在新辅助方面的应用。不同联合方案的适用人群可能存在一定差异，同时不良反应也需要临床实践中的高度重视。而对于NMIBC，目前依然亟待探索，本次会议已经有相应的临床研究对保膀胱方案进行了探索，以期给患者带来更好的治疗选择。

 

 

对于NMIBC，目前主要的治疗手段是经尿道切除肿瘤的手术方案；然后术后辅助膀胱灌注药物。尤其对于高危患者，通常采用卡介苗（BCG）进行治疗；而卡介苗失败后的选择一直是临床难题，通常推荐进行膀胱全切。而如何为这部分患者更好的保留膀胱，是临床上亟待探索的方向。由于病变主要存在于膀胱内，所以局部治疗是重要的发展方向。本次ESMO大会带来了药械一体化TAR-200的研究[8]，主要针对BCG无应达的NMIBC，采用膀胱内灌注TAR-200，缓释吉西他滨进行治疗。既往数据表明患者的pCR率较高，本次数据进一步发现，患者CR率可达77%。但也存在一定毒性，7%患者出现3级以上TRAE，需要强化长期随访以提高远期CR率。另一项研究来自于膀胱控释的厄达替尼，主要针对FGFR突变患者[9]。研究表明这部分患者的pCR率可达87%，但依然有部分患者因为AE而停止治疗。

 

所以对于NMIBC患者，如果既往卡介苗失败，可以在全人群中采用控释的吉西他滨，或者针对FGFR突变的患者使用厄达替尼进行治疗。这种药械一体化的治疗可为患者提供更好的局部控制，但这部分患者依然存在一定的进展转移风险。目前免疫治疗在膀胱癌领域取得了一定成就，比如KEYNOTE-057研究[10]使得帕博利珠单抗获得FDA批准，用于治疗BCG无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤，携带原位癌（CIS），不适合或不接受膀胱切除术的高风险NMIBC患者。

 

未来仍需要探索局部强化治疗，潜伏转移灶和进展期的系统免疫治疗，以及多种药物的组合策略等治疗方案。相信随着技术的进步，对于NMIBC（尤其卡介苗失败的患者），会有更多的局部强化治疗和全身系统治疗方案出现，可以延缓患者的肿瘤进展。

 

参考文献

 

1.中华医学会泌尿外科学分会，中国膀胱癌联盟.肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识.中华泌尿外科杂志，2022，43(06):401-406.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20220629-00394

 

2.Szabados B E，Martinez E N，Marquez F J A，et al.2363MO A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant atezolizumab in non-urothelial，muscle invasive bladder cancer(ABACUS-2)[J].Annals of Oncology，2023，34:S1201-S1202.

 

3.Necchi A，Raggi D，Gallina A，et al.Impact of Molecular Subtyping and Immune Infiltration on Pathological Response and Outcome Following Neoadjuvant Pembrolizumab in Muscle-invasive Bladder Cancer.Eur Urol.2020;77(6):701-710.

 

4.Thibault C，Bennamoun M，Flechon A，et al.2364MO Durvalumab(D)+/-tremelimumab(T)in combination with dose-dense MVAC(ddMVAC)as neoadjuvant treatment in patients with muscle-invasive bladder carcinoma(MIBC):Results of NEMIO，a randomized phase I-II trial[J].Annals of Oncology，2023，34:S1202.

 

5.Pfister C，Gravis G，Fléchon A，et al.Dose-dense methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin or gemcitabine and cisplatin as perioperative chemotherapy for patients with nonmetastatic muscle-invasive bladder cancer:results of the GETUG-AFU V05 VESPER trial[J].Journal of Clinical Oncology，2022，40(18):2013-2022.

 

6.Powles T B，Valderrama B P，Gupta S，et al.LBA6 EV-302/KEYNOTE-A39:Open-label，randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab(EV+P)vs chemotherapy(Chemo)in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma(la/mUC)[J].Annals of Oncology，2023，34:S1340.

 

7.Sridhar S，O’Donnell P H，Flaig T W，et al.2365MO Study EV-103 cohort L:Perioperative treatment w/enfortumab vedotin(EV)monotherapy in cisplatin(cis)-ineligible patients(pts)w/muscle invasive bladder cancer(MIBC)[J].Annals of Oncology，2023，34:S1203.

 

8.Necchi A，Jacob J M，Daneshmand S，et al.LBA105 Results from SunRISe-1 in patients(Pts)with bacillus Calmette–Guérin(BCG)-unresponsive high-risk non–muscle-invasive bladder cancer(HR NMIBC)receiving TAR-200 monotherapy[J].Annals of Oncology，2023，34:S1343-S1344.

 

9.Vilaseca A，Jayram G，Raventos C，et al.LBA104 First safety and efficacy results of the TAR-210 erdafitinib(erda)intravesical delivery system in patients(pts)with non–muscle-invasive bladder cancer(NMIBC)with select FGFR alterations(alt)[J].Annals of Oncology，2023，34:S1343.

 

10.Balar A V，Kamat A M，Kulkarni G S，et al.Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG(KEYNOTE-057):an open-label，single-arm，multicentre，phase 2 study[J].The Lancet Oncology，2021，22(7):919-930.