乳腺癌是脑转移发生率第二高的实体瘤，仅次于肺癌。在乳腺癌中，HER2阳性是发生脑转移的风险因素，在新辅治疗后有肿瘤残留的HER2阳性患者中，约5%的患者会出现脑部的首次远处复发^[1]，而随着抗HER2治疗药物的发展，晚期HER2阳性乳腺癌中位生存期已接近5年^[2]，随之而来脑转移的发生率增加，可高达40%~50%^[3]，是目前乳腺癌中脑转移发生率最高的分子亚型。

 

 

发生脑转移的乳腺癌患者曾经预后极差，中位生存期仅半年左右，由于局部治疗和系统治疗的进步，预后已得到明显提升。我国国家癌症中心2021年的报道表明转移性乳腺癌（MBC）确诊时伴随脑转移的患者，中位OS可达23.7个月^[4]，接近2年。而由于抗HER2药物的选择增加，伴脑转移的HER2阳性乳腺癌患者预后提升更加明显，美国一项大型前瞻性观察性真实世界研究（SystHERs）证实，在MBC确诊时（一线）就伴脑转移的患者，中位PFS为9.2个月，中位OS可达30.2个月^[5]。然而，更多的患者是在晚期治疗过程中出现脑部的转移，这种情况下除局部治疗外，可选择的系统治疗药物非常有限，预后可能不佳。去年一项大型的回顾性研究显示二线或三线出现脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中位OS仅为17.5和14.1个月。而德国一项全国性回顾性研究显示乳腺癌脑转移患者中，HER2阳性患者较其他分子亚型预后更好，但总体的中位生存期也仅为13.2个月^[6，7]。总体而言，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的预后已明显好于其他分子亚型，但仍有较大的可提升空间。

 

 

 

针对乳腺癌脑转移，既往的治疗手段主要为局部治疗，包括手术、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）。针对单个或数个局限性脑部转移病灶，手术或立体定向放疗是常用的手段，可以实现局部的切除或近乎根治，不良反应通常较低。对于多发性甚至弥漫性脑转移、预后极差的脑膜转移，全脑放疗是更常用的选择，而全脑放疗可能对患者认知功能等造成不同程度的损伤，严重降低患者生活质量。

 

 

相对于局部治疗，系统治疗的优势是可以同时作用于颅内和颅外病灶，实现全身的控制，且不会产生额外的副作用。但不同的抗HER2药物对颅内病灶的疗效差别较大，随着药物选择增加，系统治疗在脑转移中的作用也日益增强。

 

 

HER2单抗类药物在脑转移上疗效有限，高剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗仅能带来11%的颅内客观缓解率（ORR）^[8]。而前一代ADC药物T-DM1同样对脑转移疗效有限，3期EMILIA研究中有95例局部治疗后稳定的脑转移患者，T-DM1相较对照组在该人群的中位无进展生存期（PFS）并无显著差异（5.9 vs 5.7个月）^[9]。

 

 

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）由于分子量小，较容易透过血脑屏障（BBB），被认为是对脑转移有效的一类药物。最初拉帕替尼在2期LANDSCAPE研究中展示了对于脑转移治疗潜力，颅内ORR达65.9%，中位至进展时间（TTP）为5.5个月^[10]。吡咯替尼2期PERMEATE研究中，对于未经放疗的脑转移颅内ORR可达74.6%，中位PFS可达11.3个月；而对于放疗后进展的脑转移患者，颅内ORR为42.1%，中位PFS也达5.6个月^[11]。但TKI中对脑转移疗效最确切的是图卡替尼。在3期HER2CLIMB研究中（中位4线治疗）纳入了接近一半（47.5%）的基线存在脑转移的患者，试验组图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨的中位PFS达9.9个月，中位OS为18.1个月^[12]。

 

表1.既往大分子药物和小分子TKI对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效（非头对头比较，各研究入组患者有差异）

 

 

以T-DXd为代表的新一代ADC，在药物设计上同前一代ADC药物T-DM1有非常大的改变，如载药采用了强效且不同机制的拓扑异构酶I抑制剂DXd，避免与乳腺癌常用的微管蛋白抑制剂紫杉类药物的交叉耐药，且药物抗体比（DAR）高达8，提升载药量，带来了更强的杀伤作用，此外可裂解的连接子和透膜性强的载药使得载药在肿瘤细胞内高效释放且能扩散至临近肿瘤细胞，带来强的“旁观者效应”，克服肿瘤的异质性。以上种种优势带来了T-DXd疗效上的颠覆性提升：在3期研究DESTINY-Breast03中，两代ADC药物头对头比较，T-DXd中位PFS为T-DM1的4倍，达到前所未有的28.8个月^[13]。

 

T-DXd在2期DESTINY-Breast01研究中已展现对脑转移的治疗潜力，24例稳定性脑转移患者接受T-DXd治疗的ORR达58.3%，中位PFS更是长达18.1个月^[14]。3期研究DESTINY-Breast03中，纳入114名有脑转移病史的患者，这些患者经过针对脑转移的治疗且病情稳定。其中82名基线时存在脑转移病灶，这部分患者的颅内ORR为63.9%vs 33.4%，中位PFS达15个月，对照组T-DM1仅为3个月^[13]，显示出T-DXd对颅外及颅内病灶上的优异疗效。

 

图1.DESTINY-Breast03研究中基线时伴和不伴脑转移患者的PFS

 

T-DXd前期在稳定性脑转移的优异疗效引发了更多探索，近两年多个T-DXd用于活动性脑转移、甚至脑膜转移患者的小样本或真实世界研究被报道。早在2021年ESMO大会上就报道了前瞻性2期TUXEDO-1研究，针对活动性脑转移患者使用T-DXd的初步惊艳疗效，该研究15例患者的结果于2022年发表于Nature Medicine，显示对于中位治疗3线的活动性脑转移患者，颅内缓解率可达73.3%（11/15），中位PFS达14个月（95%CI：11.0个月-未达到），中位OS未达到^[15]。2期DAISY研究纳入患者中24例为活动性或稳定性脑转移，总体人群的最佳缓解率为62.5%，中位PFS为8.5个月，这其中包括了HER2阳性、HER2低表达和HER2零表达的患者^[16]。

 

真实世界ROSET-BM研究也验证了T-DXd的疗效，该研究回顾性纳入104例脑转移患者（86.5%为活动性脑转移），在中位治疗为5线的情况下，可评估的患者颅内ORR为62.7%，ITT人群中位PFS达16.1个月^[17]。另一项来自美国杜克癌症中心和丹娜-法伯癌症中心的真实世界研究，分析了8例经过中位5.5线治疗的脑膜转移患者，使用T-DXd治疗颅内ORR为50%，临床获益率（CBR）为100%，目前6位患者仍存活，5位患者仍在T-DXd治疗中，T-DXd中位治疗时长已达7.6个月^[18]。

 

表2.T-DXd治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的研究汇总

 

 

近年来放疗技术的进步给乳腺癌脑转移患者带来了更好的预后。然而对于HER2阳性乳腺癌，与其他分子分型所不同的是系统治疗在脑转移上的作用和价值不断凸显。因此，2022年初ASCO指南^[19]更新了针对HER2阳性乳腺癌脑转移诊疗推荐，相比2014年的上一版指南，重点在于纳入了图卡替尼等TKI及T-DM1在脑转移上的研究结果，并在部分患者人群中推荐了基于MDT讨论的、优先系统治疗推迟局部治疗的方案：如有限数目（1-4个）的、＜2cm、无症状的脑转移患者。2023 ESMO指南^[20]则在HER2阳性乳腺癌二线治疗中，针对稳定性脑转移患者推荐T-DXd治疗，在活动性脑转移患者中，对于无需局部干预的患者推荐系统治疗，图卡替尼联合方案（首选）或T-DXd。2022 CSCO乳腺癌诊疗指南^[21]也指出：HER2阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗HER2药物治疗。

 

图2.2022 CSCO乳腺癌诊疗指南对脑转移患者的治疗推荐

 

值得注意的是，T-DXd在近两年的多个研究中已展现对于HER2阳性脑转移不俗的疗效潜力，相应的大样本量研究DESTINY-Breast12也正在进行中，T-DXd有望在现有基础上进一步提升HER2阳性脑转移患者预后，并有望进一步改变治疗理念。对于无需即刻局部治疗干预的脑转移、尤其伴随颅外病灶进展的患者，在更换系统治疗方案时可优先选择对于颅内病灶同样疗效优异的T-DXd，或许可推迟局部治疗的应用。而对于多个、弥漫性、甚至脑膜转移的患者，T-DXd的应用或许可以推迟全脑放疗的时机，给患者带来更好的生活质量和预后。此外，局部治疗后的脑转移患者，无论脑转移是否进展，更换系统治疗方案时也应考虑到药物对脑转移的疗效。

 

 

HER2阳性乳腺癌是脑转移高发的瘤种，且随着生存期的不断延长，脑转移的发生率可高达50%左右，如何做好HER2阳性乳腺癌脑转移患者的综合管理是值得临床关注的问题。局部治疗给脑转移患者带来了强大的治疗手段，但同时也存在着副作用大，治疗便利性差的问题，且部分患者局部治疗后仍然出现脑转移的进展。

 

TKI给脑转移患者带来了新的治疗选择，而新一代ADC药物T-DXd则有望成为对脑转移疗效更优的抗HER2药物。加上在DESTINY-Breast03中展示的颠覆性的全身疗效，T-DXd可同时对颅外和颅内病灶进行良好的控制，一箭双雕，如何利用好这一优点，更好的延长HER2阳性乳腺癌脑转移的预后，改善生活质量，是值得临床思考和探索的问题。

 

我们在临床中也见到不止一例T-DXd前线使用，对脑转移有良好疗效的病例。比如下面这个患者，单个脑转移病灶手术切除后，发生脑转移合并脑膜转移，经过MDT会诊，考虑推迟全脑放疗，采用T-DXd药物治疗，获得了持久的疗效，患者的生活质量也得到保障。

 

 

参考文献

 

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