编者按：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，相对于其他分型预后较好，内分泌治疗是早期HR+/HER2-乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。而近年来，在HR+/HER2-乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂的进展亦令人瞩目。对此，《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院李南林教授结合当前诊疗实际及2022 ASCO大会进展，就HR+/HER2-乳腺癌患者的诊疗格局进行展望。

 

肿瘤瞭望：HR+/HER2-乳腺癌占整体乳腺癌人群的60%～70%，请您为我们介绍一下2022版CSCO BC指南与上一版本相比，HR+/HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略发生了哪些改变？

 

李南林教授：2022版CSCO BC指南中HR+/HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略最大的改变是对于初始治疗的绝经前/绝经后乳腺癌患者进行进行了人群分层，并调整了相应的治疗推荐，增加了高危人群的分层治疗推荐（阿贝西利）。

 

既往，临床上对于绝经前有高复发风险（LN≥4枚阳性）的人群，辅助内分泌治疗方案推荐只有延长AI或增加OFS，但对于这部分患者来说，这些治疗手段仍不能满足当前的治疗需求。

 

Monarch E研究结果的公布，使我们看到了阿贝西利在高危复发风险患者中的良好治疗效果。该研究入组的高危患者分为两部分，即淋巴结≥4个阳性或者淋巴结1-3个阳性且伴有G3、T≥5 m或Ki67≥20%。2021年ESMO Plenary大会上的数据显示，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。该研究让我们看到了标准内分泌治疗的基础上，加上2年阿贝西利的辅助强化治疗，能进一步降低高危患者的复发风险。

 

 

因此，2022年CSCO BC诊疗指南中，对于绝经后高复发风险患者的初始治疗，Ⅰ级推荐方案为芳香化酶抑制剂（AI）5年＋阿贝西利2年（1A）；由于Monarch E研究中有30%的患者应用他莫昔芬（TAM）进行治疗，因此，Ⅱ级推荐方案为TAM 5年＋阿贝西利2年（1B）。对于绝经前的高危乳腺癌患者，初始治疗方案需要联合OFS。

 

2022年CSCO BC诊疗指南中HR+/HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗的更新，将会给更多的高危乳腺癌患者带来获益。当前，阿贝西利联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗适应症已经获批，阿贝西利也成为了国内首个且当前唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，期待其辅助适应症能早日进入医保范畴，惠及更多的早期高危病人，让更多乳腺癌患者在阿贝西利的庇护下活的更长，更好。

 

肿瘤瞭望：本届ASCO大会上，DESTINY-Breast04（DB-04）研究显示，T-DXd在HR+/HER2低表达经治患者中的PFS和OS获益。您认为会对HR+晚期乳腺癌的治疗格局带来怎样的影响？HR+/HER2低表达患者未来是否可以联合CDK4/6抑制剂或者内分泌治疗呢？

 

李南林教授：2022年ASCO大会上DB-04研究结果一经揭晓，便引起了全场的欢呼和经久不息的掌声，这是ASCO几十年来少有的现象，也让全球乳腺癌领域的专家学者为之振奋。同时也让我们看到了T-DXd除在HER2阳性晚期乳腺癌患者中有卓越表现，对于HER2低表达的乳腺癌患者也有非常好的治疗疗效。

 

55%～60%的乳腺癌患者存在HER2低表达，根据HR状态进行分层，其中80%为Luminal型，15%～20%者为TNBC。DB-04研究让我们看到了这部分患者的PFS和OS获益，颠覆了我们对这部分人群的认知。但DB-04研究入组的人群相对治疗的分期较晚，且都接受过≥2线化疗，这与CDK4/6抑制剂在临床治疗中所处的地位是不匹配的。

 

当前，各个指南对于HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂的治疗推荐是晚期一线或晚期二线，晚期后线治疗中CDK4/6抑制剂耐药后的治疗方案目前没有较好的推荐。DB-04研究入组了70%的经CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，而TROPiCS-02研究入组了100%的经CDK4/6抑制剂治疗耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者，这两项ADC相关的研究都给我们带来了非常好的启示，即新型的ADC药物可能对HR+/HER2-乳腺癌患者有效，但在当前的研究中只能应用于后线患者的治疗。

 

若将T-DXd的治疗线数前移，与CDK4/6抑制剂或者内分泌治疗进行联合，我认为则应谨慎进行对待。当前，在PALOMA、Monarch和MONALEESA系列研究中，CDK4/6抑制剂无论在一线还是二线治疗中都显示了较好的生存数据，MONALEESA-3研究更是报道了迄今为止晚期HR+/HER2-乳腺癌III期临床试验中一线治疗人群最长的mOS（67.6个月），延续了其一线最长的mPFS（33.6个月）。但若用T-DXd进行5年以上的治疗是不现实的，因此，HR+/HER2-乳腺癌患者的一线或者二线治疗中CDK4/6抑制剂仍是主流。T-DXd尽管在HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗中有较好的PFS和OS获益，若要向一线进行挺进，也需要考虑药物的不良反应及患者的耐受性。同时，我们也期待未来能有更多低毒、高效的ADC药物出现，使患者获得更好的生存。

 

肿瘤瞭望：请您对未来早期HR+/HER2-乳腺癌领域CDK4/6抑制剂的治疗格局进行展望。

 

李南林教授：目前全球已经上市的CDK4/6抑制剂有四种（阿贝西利、哌柏西利、瑞博西利、达尔西利），阿贝西利是唯一一个在早期HR+/HER2-辅助强化治疗中有阳性结果（Monarch E研究）的CDK4/6抑制剂，与Monarch E研究入组人群、研究设计及给药方案相似的PALLAS研究却得到了阴性结果。究其原因，可能是阿贝西利与哌柏西利的药物分子结构不同，导致其作用机制存在差异，治疗效果更是大相径庭。

 

瑞博西利目前在晚期一线和二线治疗中都有非常好的PFS和OS数据，但对于早期HR+/HER2-乳腺癌患者，当前并没有相关数据结果的公布。同时，中国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利也在早期HR+/HER2-乳腺癌患者中了开展相关的研究，我们期待着相关研究数据的公布，扭转当前我国早期HR+/HER2-乳腺癌治疗的现状。

 

总而言之，四种CDK4/6抑制剂中只有阿贝西利有充足的辅助治疗循证医学证据，并且在我国获批了早期和晚期适应症，同时，其晚期适应症也进入了医保范畴。我们更期待其早期适应症能够早日进入医保，以惠及更多的早期乳腺癌患者。

 

李南林教授

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科

副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员

陕西省健康科普专家

1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文23篇，国家专利13项。主（参）编专著12部