当前，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局已成形，不同CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗挺进了一线治疗序列，而靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的众多创新药物夯实了后线治疗的防线。然而，在一线及后线治疗中各自有不同的治疗方案，需要结合临床研究中治疗方案的生存获益、毒副作用以及药物可及性等情况进行优选，并在生物标志物指导下进行优势获益人群的精准筛选。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授与我们分享的以下几项2022年ASCO大会的重磅研究，可为上述问题提供一定的参考答案。
3
SOLAR-1研究生物标志物分析
研究简介
SOLAR-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价PI3K抑制剂（PI3Ki） Alpelisib±氟维司群用于AI治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗。既往数据显示可显著改善携带PIK3CA突变患者的PFS（11.0 vs 5.7个月；HR 0.65，95%CI：0.50～0.85，P＜0.001）；尽管OS为阴性结果（39.3 vs 31.4个月；HR 0.86，95%CI：0.64～1.15；P=0.15），但在内脏转移（HR 0.68）和ctDNA阳性（HR 0.74）患者中获益趋势更好。
那么，Alpelisib的治疗获益是否会因为PIK3CA的突变谱和突变负荷（TMB）而发生变化？此外，患者在携带PIK3CA突变的同时，存在FGFR1/2、ESR1、TP53等其他突变是否也会影响Alpelisib的治疗获益？此次ASCO大会报告的一项探索性分析，使用NGS（FoundationOne CDx 324基因组）对基线组织样本进行回顾性检测，根据患者的PIK3CA肿瘤突变负荷（TMB）和其他同时携带的基因突变情况，来评估患者的PFS获益情况。
研究结果显示，PIK3CA突变和非突变患者有不同的基因表达谱。在PIK3CA突变队列中，不同TMB四分位数（Q1: 0～2.52，Q2：2.52～3.78，Q3：3.78～5.04，Q4：≥5.04 mut/megabase）患者均可从Alpelisib＋氟维司群治疗中获益。与FGFR1/2非突变患者相比，Alpelisib＋氟维司群对FGFR1/2突变患者带来的PFS获益更大。Alpelisib＋氟维司群带来的PFS获益与TP53、ESR1、CCND1、MAP3K1和ARID1A突变情况无关。
在MAPK通路改变（HR 0.43）、PI3K通路改变（HR 0.68）以及CDK4/6i耐药基因突变（HR 0.52）且同时携带PI3KCA突变患者中均可以看到alpelisib＋氟维司群治疗的PFS获益。
专家点评
这项SOLAR-1研究的生物标志物探索性分析显示，肿瘤的PIK3CA突变负荷并不会不影响患者从Alpelisib＋氟维司群治疗中的PFS获益；而且在PIK3CA突变患者中，同时携带其他大多数通路改变或耐药基因，均不会对Alpelisib＋氟维司群治疗的PFS获益发生影响，但同时携带PIK3CA和FGFR1/2突变的患者治疗获益更大。
我们知道基于SOLAR-1研究，PI3K抑制剂Alpelisib已经获批用于携带PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者治疗的相关适应症。随着基因检测带来更深入的突变信息，我们可以看到即使同时存在多种耐药因素，PI3K抑制剂的生存获益是一致的，这奠定了Alpelisib在HR阳性耐药性乳腺癌中作为优选方案的治疗地位。尽管SOLAR-1研究入组人群也是AI失败的患者，但基于CDK4/6i联合内分泌治疗确切的PFS和OS获益，NCCN、ASCO、ABC等国际众多指南中，主要将PI3Ki治疗推荐用于CDK4/6i治疗失败后、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌。
随着AKTi药物研发的成功，作为靶向于同一信号通路的AKTi和PI3Ki，谁将成为CDK4/6i进展后的的优选方案？这将是未来值得关注的新研究方向。
郝春芳
医学博士，副主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员
天津市医疗健康学会肿瘤专委会 委员
京公网安备 11010502033352号