编者按：日前，江苏省人民医院乳腺疾病诊疗中心王水教授团队在Advanced Science（IF=16.806）发表了最新研究成果，描绘了乳腺癌局部微波消融术诱导的全身免疫反应图谱及其产生机制（Landscape of the Peripheral Immune Response Induced by LocalMicrowave Ablation in Patients with Breast Cancer，PMID：35403824）。《肿瘤瞭望》特邀江苏省人民医院王水教授对该项研究进行介绍。

 

 

 

研究背景：早期乳腺癌的外科治疗从乳腺癌根治术发展到保乳手术，逐步向微创化方向发展，显著改善了患者的生活质量。然而仍有部分患者出现转移复发，特别是三阴性乳腺癌，化疗联合免疫治疗对于这部分患者起到了一定的效果。但乳腺癌是一种免疫“冷肿瘤”，能够诱发的抗肿瘤免疫不强，免疫治疗效果仍然不如其他免疫“热肿瘤”，探索能够改善患者免疫治疗疗效的联合治疗手段迫在眉睫。近年来，射频消融、微波消融、高能超声聚焦等微创手段被尝试应用于乳腺癌治疗，展现出创伤小、操作简便、局部控制率较好等优势。

 

同时，由于能释放肿瘤抗原，肿瘤消融还具有引发抗肿瘤免疫反应的特性，因此具有与免疫治疗联合提高疗效的潜力。王水教授团队率先将微波消融应用于乳腺癌治疗，此前已证实其可行性、有效性、安全性，并报道了微波消融可诱导免疫反应。此前尚无研究全面绘制肿瘤消融治疗后全身免疫效应图谱，因此，王水教授团队对乳腺癌微波消融诱导的免疫反应全貌进行了探究，并对潜在免疫治疗靶点进行了探索。

 

研究方法：研究者注册了一项临床研究，采集早期乳腺癌患者接受微波消融前和一周后的外周血，进行了单细胞转录组测序和T细胞受体TCR测序。测序关键结果在后续25例患者中进行了流式细胞术验证。针对单细胞测序发现的联合免疫治疗潜在靶点PD-1和CTLA-4，进一步采集了7例患者消融前后的外周血单个核细胞在体外使用免疫检查点抑制剂刺激，观察联合治疗放大免疫活化效应的潜能。

 

研究结果：接受微波消融后，患者外周血CD8+T细胞和NK细胞比例增加，活化水平、杀伤能力均上调，证明消融可导致全身抗肿瘤能力增强。作为辅助T细胞，消融后CD4+T细胞共刺激特征增强，ICOS+CD4+T细胞比例增多，能更好地辅助CD8+T细胞的活化。TCR测序进一步证实，消融后T细胞克隆扩增，TCR多样性增加，证明消融可能释放肿瘤抗原导致了T细胞活化。为寻找上游参与递呈消融释放抗原的细胞，研究者对主要的抗原递呈细胞DC和单核细胞进行分析，发现它们的比例和抗原递呈能力均无显著上调。因此，研究者将目光转向了另一种抗原递呈细胞B细胞，它们能够向CD4+T细胞提呈抗原。有趣的是，消融后B细胞显著活化、抗原递呈能力显著增强，且与CD4+T细胞的相互作用显著增强，提示B细胞是消融后主要的抗原提呈细胞，向CD4+T细胞提呈消融释放的肿瘤抗原并启动CD4+T细胞活化，进而刺激CD8+T细胞活化介导抗肿瘤免疫。

 

另一方面，研究者发现消融后CD8+T细胞活化伴随抑制性特征增强，因此初步探索了微波消融联合免疫治疗策略，发现对消融后PBMC进行CTLA-4或PD-1阻断治疗可进一步促进其活化。

 

研究结论：乳腺癌患者接受微波消融后，释放的肿瘤抗原主要由B细胞提呈给CD4+T细胞，CD4+T细胞活化并进一步辅助CD8+T细胞活化，导致全身免疫系统抗肿瘤能力增强。联合免疫治疗能够进一步放大该免疫活化效应。

 

 

本研究首次描绘了热消融治疗诱导的全身免疫效应全貌，全面阐述了乳腺癌微波消融后的外周血免疫活化状态，并对背后的免疫学机制进行了挖掘，发现B细胞可能作为消融后主要的抗原递呈细胞发挥了重要的抗原递呈功能。在此基础上，根据筛选出的靶点提出了联合免疫治疗策略，可能对部分高转移复发风险患者尤其是三阴性乳腺癌患者具有改善预后的意义，其实际效果有待进一步临床研究证实。

 

本研究探究了消融治疗后1周的短期免疫效应，但其长期免疫效应尚不清楚，相应的长期抗肿瘤疗效也不明确，需要进一步探索。此外，消融的临床应用还需要大样本研究筛选出消融免疫反应的获益人群，以选择免疫治疗敏感患者，针对性地开展精准治疗以提高获益率。综上，乳腺癌的消融治疗研究才刚刚起步，仍需大量临床和科研探索。

 

专家简介

 

王水

 

主任医师医学博士博士生导师

 

江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）副院长

 

江苏省妇幼保健院院长

 

中国农工党江苏省委副主委、全国政协委员

 

江苏省乳腺疾病诊疗中心主任

 

中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会主任委员

 

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

江苏省中西医结合协会副会长

 

江苏省妇幼保健协会副会长

 

国家自然科学基金、卫生部和教育部科研课题评审专家