曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的重要治疗手段，但临床中仍有近三成左右的患者难以避免发生曲妥珠单抗耐药。阐明耐药机制、寻找逆转耐药策略，是当前研究的一大热点和难点。近日，中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授团队在肿瘤学顶级期刊《分子癌症》（Molecular Cancer，IF=27.4016）发表了题为“circCDYL2 promotes trastuzumab resistance via sustaining HER2 downstream signaling in breast cancer”的研究论文，首次揭示了circRNA circCDYL2在曲妥珠单抗耐药中的重要作用，提供了全新的逆转耐药策略。该论文的第一作者为Yun Ling、Gehao Liang和Qun Lin，通讯作者为龚畅教授、中山大学中山医学院李隽教授。

 

 

 

临床中，大约有15%~20%的乳腺癌为HER2阳性亚型，即存在人类表皮生长因子受体（HER2）扩增/过表达。曲妥珠单抗是一种结合HER2胞外结构域的重组单克隆抗体，是HER2+乳腺癌患者的一线推荐药物，已被证明可延长HER2+乳腺癌患者的生存期。然而，临床中仍有25%~40%的HER2+患者可因曲妥珠单抗耐药而发生肿瘤复发和转移，阐明其耐药机制有重要的临床意义。

 

近年来，已有证据表明PI3K/AKT或RAS/ERK等HER2下游信号通路的的异常激活在曲妥珠单抗耐药中扮演重要角色。由于PI3K/AKT或RAS/ERK通路信号异常激活往往同时存在，单一途径的靶向药物难以逆转耐药。因此，寻找触发多种曲妥珠单抗耐药相关通路激活的新分子具有重要意义。

 

环状RNA（circRNA）是一组没有3’或5’端的共价闭合RNA分子，在调控乳腺癌细胞增殖、迁移、自噬、耐药等恶性行为方面表现出强大的生物学功能，但还没有直接证据表明circRNA在HER2+乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药中的作用。

 

 

龚畅教授及其研究团队通过对临床样本和患者来源的异种移植模型的高通量筛选，探讨了circRNA是否以及如何维持HER2信号通路的活性，从而导致曲妥珠单抗耐药。

 

该研究首先鉴定了一种circRNA circCDYL2基因，其在曲妥珠单抗耐药患者中呈过表达，且体外和体内实验证实了这一基因赋予乳腺癌细胞的曲妥珠单抗耐药性。在机制上，circCDYL2通过阻止其泛素化降解并增强与FAK的相互作用来稳定GRB7，从而维持下游AKT和ERK1/2的活性。FAK或GRB7抑制剂可以逆转具有circCDYL2高水平的HER2+乳腺癌细胞的曲妥珠单抗抗性。在临床上，与circCDYL2低水平的患者相比，circCDYL2高水平的HER2+乳腺癌患者在抗HER2治疗后发生快速复发，具有更短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

 

 

Δ抗HER2治疗后乳腺癌中曲妥珠单抗耐药相关circRNA（circCDYL2）的鉴定

 

 

ΔK-M分析circCDYL2表达与DFS和OS之间的相关性

 

目前，对于曲妥珠单抗耐药的HER2+乳腺癌患者的预测标志物还比较少，该研究首次揭示了 circCDYL2-GRB7-FAK在调节HER2+乳腺癌对曲妥珠单抗敏感性中起到重要作用，或可成为此类患者判断曲妥珠单抗耐药的潜在标志物。

 

重要的是，该研究也提供了几种逆转曲妥珠单抗耐药性的新策略：首先，在体外实验中沉默circCDYL2表达可以增加对曲妥珠单抗的敏感性；其次，circCDYL2驱动的FAK/GRB7通路和PI3K/AKT、RAS/ERK等其他信号通路一样是重要的曲妥珠单抗耐药机制；第三，曲妥珠单抗耐药的肿瘤同时存在PI3K/AKT和RAS/ERK信号通路的激活，因此靶向单一通路的药物不能有效逆转曲妥珠单抗耐药。

 

专家简介

 

龚畅教授

 

主任医师、外科学博士、博士生导师

 

中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院乳腺外科主任医师、乳腺诊断专科主任

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断（MDD）协作组委员

 

广东省医师协会乳腺专科医师分会副主任委员、青年学组组长

 

广州市抗癌协会乳腺癌分会副主任委员

 

以第一/通讯作者在肿瘤和外科领域的专业期刊Cancer Cell、Molecular Cancer、Nature Communications、Autophagy、Cancer Research、Oncogene、Oncologist等杂志发表论文35篇

 

主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、主持国家自然科学基金项目6项，省部级基金7项。入选教育部新世纪优秀人才、科技部中法杰出青年科研人员交流计划，广东省杰青、广东省杰出青年医学人才、广东特支计划青年拔尖人才