国际S-5队列源数据提取自5个国家的7家机构的R/RFL患者，这些机构在2014年7月后启动了三线或更高(3L+)治疗线(LOT)。关键idelalisib DELTA试验的数据也被纳入S-5队列。Z-5试验合格标准适用于S-5队列，患者在转化时被排除或审查。通过对预先确定的预后因素进行倾向评分和标准化死亡率权重，对S-5和Z-5队列的患者特征进行平衡。治疗组间标准化均数(SMD) <0.1的差异被认为是平衡的。总有效率(ORR)采用比值比(OR)进行比较。采用Kaplan-Meier分析和风险比(HR)评估总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和下一次治疗时间(TTNT)。

S-5中有143名患者，应用倾向评分权重后减少到85名患者，Z-5中有86名患者。Z-5和S-5的中位随访时间分别为23.3个月和26.2个月。成功匹配的变量(SMD<0.1)包括POD24，既往LOT的数量，复发与难治性，既往干细胞移植，最大的淋巴结大小，既往LOT的反应，上一次治疗后的时间和年龄。尽管相匹配，S-5队列在基线时有一个较高的ECOG的比例，1:0 (71.0% vs 40.7%)。

在3线以上患者中，S-5的ORR为42/85(49.9%)，Z-5的ORR为81/86 (94.2%)，两者的优势比OR为16.2(95%置信区间[CI]: 5.6-46.9)。Z-5和中位的PFS和OS在Z-5中未达到，在S-5的中位PFS和OS分别为12.7个月和59.8个月(表1)。OS和PFS的HRs（风险比）分别为0.42 (95%CI: 0.21-0.83)和0.30 (95%CI: 0.18-0.49; 图1)。在4线以上患者的亚组分析中，所有的生存时间的结果改善更为明显(表1)。

表1：匹配的生存时间结果

图1

与目前在R/RFL患者中可用的治疗方法相比，axis -cel在ORR、PFS、TTNT和OS等有意义的临床终点上显示了显著的、有统计学意义的改善，凸显了axis -cel的持久治疗效果。这些发现表明，axis -cel解决了R/RFL患者一个重要的未满足的医疗需求。

传统认为进展期惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤通常是无法治愈的，患者多经历反复复发，缓解时间逐渐缩短。尤其是三线及以后治疗很难达到CR，且疗效持续时间较短。滤泡性淋巴瘤（FL）是典型的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。FL既往多应用R-CHOP方案和R-FC方案免疫化疗，然而R/R FL缓解率明显下降，且氟达拉滨多次应用后感染的机率明显上升。随着医学的发展，R2方案、BR方案和新一代PI3K抑制剂提高了R/R  FL的缓解率，毒副作用小， 患者耐受性好。但是这些方案失败后以及具有POD24和不良分子预后的患者仍然是一个困境。

近来，ZUMA-5研究探讨了Axi-cel治疗≥两线治疗后的R/R惰性B-NHL（iNHL）。ZUMA-5研究是一项针对自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗复发难治性（R/R）惰性非霍奇金淋巴瘤（包括1-3a级别的FL及MZL）患者的2期、多中心、单臂研究。在2020年ASH会议报道了ZUMA-5的中期结果：中位随访17.5月，入组的104例iNHL的总体ORR 92%，CR 76%。其中包含的84例FL患者中，ORR 94%，CR高达80%。2021年6月在南瑞士举办的国际恶性淋巴瘤会议上又报道了ZUMA-5与SCHOLAR-5治疗R/R FL的比较结果。两项研究均选取≥3线治疗后的R/R FL患者，ZUMA-5采用Axi-cel治疗，SCHOLAR-5采用常规化疗及靶向药（包括idelalisib）治疗。两项研究在患者选择，如年龄、POD24比例、既往治疗线数、既往移植比例、末次治疗时间间隔等临床特征方面均无明显差异。结果显示中位随访2年左右时，在≥3线治疗的FL患者中，ZUMA-5研究组的ORR 94.2%，远高于SCHOLAR-5研究组的49.9%。中位TTNT、PFS和OS在ZUMA-5研究中均尚未达到，而SCHOLAR-5研究组分别为14.4、12.7和59.8月。以上生存差异在4线及以后患者中更加明显。

ZUMA-5研究显示Axi-cel为R/R FL患者提供深度且持久的治疗缓解可能，将大大提高R/R FL患者的治疗疗效。CD19-CAR-T细胞Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）已在美国、欧洲获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。相信随着Axi-cel在中国的上市，将造福更多的FL患者。

专家简介

张明智教授

博士生导师，郑州大学第一附属医院肿瘤中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国肿瘤临床学会（CSCO）淋巴瘤联盟副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主委

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会会长

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文280篇（SCI文章130篇），获省级科技奖6项。