Relatlimab (RELA) 联合Nivolumab (NIVO) 对照NIVO单药一线治疗晚期黑色素瘤：RELATIVITY-047 (CA224-047) III 期研究的主要结果（摘要号：9503）

背景：免疫检查点抑制剂治疗彻底改变了晚期黑色素瘤患者的治疗模式。但是，既往的免疫联合毒性显著，需要新的组合来优化获益/风险。淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 可调节免疫检查点通路，抑制 T 细胞活性，并在包括黑色素瘤在内的许多肿瘤中表达上调。Relatlimab (RELA) 是一种人 IgG4 LAG-3 阻断抗体，可恢复耗尽的 T 细胞的效应功能。RELA 与 nivolumab联合可调节潜在的协同免疫检查点通路，并增强抗肿瘤免疫反应。RELATIVITY-047 是一项全球性、随机、双盲、II/III 期研究，评估 RELA + NIVO 的新型免疫检查点抑制剂组合作为一线晚期黑色素瘤的固定剂量组合 (FDC) 的疗效。

图1. PD-1和LAG-3联合阻断的协同作用

方法：既往未经治疗的晚期黑色素瘤患者按 1:1 随机接受 RELA 160 mg + NIVO 480 mg静脉输注 (IV) 或 NIVO 单药治疗 480 mg IV ，两组均为每 4 周给药一次，按 LAG-3 表达，PD-L1 表达、BRAF突变状态和 AJCC (v8) M 分期进行分层。主要终点是独立中心影像根据 RECIST v1.1 评价的无进展生存期 (PFS)。次要终点是总生存期和客观缓解率。预先指定亚组中的 PFS 和安全性是研究的额外目标。

图2. 研究设计

结果：714 名患者被随机分配至 RELA+NIVO组（n = 355）或 NIVO组（n = 359）。治疗组之间的患者特征基本平衡。中位随访时间为 13.2 个月。RELA+NIVO组的中位 PFS（10.1 个月 [95% CI：6.4~15.7]）显着长于 NIVO 组（4.6 个月 [95% CI：3.4~5.6]；风险比，0.75 [95%CI：0.6~0.9]；P = 0.0055）。RELA+NIVO和 NIVO 的12个月 PFS 率分别为 47.7%（95% CI：41.8~53.2）和 36.0%（95% CI：30.5~41.6）。在各个关键亚组中RELA+NIVO组的PFS均优于对照组。

图3. 由BICR评估的PFS

图4. 各亚组的PFS风险比

图5. 根据LAG-3表达分层的PFS

与 NIVO 组(9.7%) 相比，RELA + NIVO组 (18.9%) 的 3/4级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率更高。RELA+NIVO组有 3 例与治疗相关的死亡，NIVO组有2例。导致治疗中断的TRAE（任何级别）在RELA+NIVO和NIVO 组中分别为14.6%和6.7%。

表1. 治疗相关不良事件

结论：与NIVO单药治疗相比，RELA+NIVO在晚期黑色素瘤一线治疗中有显着的 PFS 获益。RELA+NIVO具有良好的耐受性，安全可控，并未发现新的不良反应。这是首个证明通过双重抑制 LAG-3 和 PD-1 通路具有临床获益的 II/III 期研究。临床试验信息：NCT03470922。

LAG-3是T细胞表面的又一抑制性靶点，通过LAG-3 和 PD-1的联合阻断，有助于促进T细胞的肿瘤杀伤作用。RELATIVITY-047 则是LAG-3 和 PD-1的联合阻断与单独PD-1阻断相对照的II/III 期临床研究，结果显示，联合组的PFS显著优于单药组，这也是继IPI（CTLA-4）+NIVO（PD-1）以来第2个获得成功的免疫联合疗法。

一直以来，IPI+NIVO的联合由于其显著的疗效占据着免疫联合治疗的主导地位，但双免治疗的不良反应的处理也耗费了医患的许多精力。大家一直期待有新型的更加有效且毒性更低的治疗方法出现，而RELA+NIVO的组合应运而生。这一II/III期研究中发现RELA + NIVO组的 3/4级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率为18.9%，虽高于对照的单药NIVO组，但似乎低于既往IPI+NIVO报道的数值。遗憾的是目前还缺乏与IPI+NIVO的直接对照的安全性数据。

值得注意的是，本次摘要并未披露了两组的ORR这一重要的疗效指标。RELA+NIVO是否在带来无进展生存的获益的同时，也会带来肿瘤的缩小？或许详细的数据会在后续发表的文章中给出，我们也期待这一结果以及未来的总生存结果，以便更加全面地剖析这一新型组合。

在此次ASCO会议上，另有一项小样本研究（Abstract 9515）报道了fianlimab（LAG3单抗）联合cemiplimab（PD-1单抗）在晚期黑色素瘤中的疗效和安全性。该研究纳入48例晚期黑色素瘤患者，其中15例为既往抗PD-(L)1治疗失败，在未经抗PD-(L)1治疗的患者中，ORR达66.7%，而在抗PD-(L)1治疗失败的患者中，ORR仅为13.3%。全组3-4度AE发生率为39.6%。这一研究从侧面解答了LAG3单抗联合PD-1单抗的ORR问题，结果极具前景。

表2. Fianlimab+cemiplimab治疗晚期黑色素瘤的疗效

LAG3单抗联合PD-1单抗可谓本届ASCO大会的明星，这一新型组合初步显示出更加高效低毒的特性，未来或将成为黑色素瘤领域更佳的治疗选择。目前我中心已有两项LAG3联合PD-1单抗的临床研究在进行中，包括MGD013（双抗）、LBL-007+JS001。此外，还有BTLA单抗、PD-1/PD-L1双抗等新药的临床研究正在开展。后续还有多项新药的研究将陆续开展，符合临床研究要求的患者可以尽早地接受新型药物的治疗。

因此，有相关需要的患者或家属，可到北京大学肿瘤医院黑色素瘤科线下或线上门诊进一步咨询。

专家简介

专家简介

毛丽丽

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，副主任医师，博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员

悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者