复合型小细胞肺癌（C-SCLC）的指小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC）成分混合，其中NSCLC成分可以为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤、梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合成分可以是一种或多种。复合型SCLC约占小细胞肺癌的10%，病理上表现为，小细胞肺癌成分中伴有数量不等的其他非小细胞癌成分（形态学上可区分）。临床特点表现约50%为周围性肺癌，局限期（I-II期）约占70%，相对于纯小细胞肺癌手术治疗获益大，对放化疗相对不敏感，对EGFR-TKI潜在有效。

 

复合型小细胞肺癌的病理表现

 

复合型SCLC的治疗至今尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此，目前各大指南均将复合型SCLC归为小细胞肺癌范畴，采用同样的治疗模式。

 

2021 版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》对于复合型SCLC的治疗，I级和II级推荐参考纯小细胞肺癌的方案；III级推荐中，对于治疗后病灶缩小者，建议多学科讨论，对于临床判断可切除者，考虑手术治疗；合并腺癌成分者，建议进行驱动基因检测，以判断能否进行靶向治疗；耐药后鼓励重复活检；鼓励患者参加临床试验。

 

复合型小细胞肺癌治疗推荐

 

在NSCLC疾病进程中，组织学类型可转化为SCLC，这种SCLC统称为转化性SCLC。转化性SCLC与经典SCLC在病理形态、分子特征、临床表现及药物敏感性等方面具有相似性，但又不能完全归类于经典SCLC，也许可归为一种新的SCLC亚型。

 

对于转化性SCLC的诊断，必须进行肿瘤组织再次活检，病理学诊断仍是金标准。单靠基因特征和血浆检测仍无法可靠的判断患者是否发生了SCLC转化。

 

2021 版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》介绍了转化性SCLC的发生机理，包括肿瘤细胞异质性假说、肿瘤干细胞假说和分子机制假说。肿瘤细胞异质性假说认为，小标本病理诊断具有局限性，不能全面反应肿瘤组织的整体情况，即有NSCLC和SCLC两种成分同时存在的可能性；肿瘤干细胞假说认为，携带敏感突变的肿瘤细胞的肿瘤干细胞本身具有分化为神经内分泌肿瘤细胞的潜能，在TKI的暴露压力下，NSCLC更易转化为SCLC；分子机制假说认为，在TKIs治疗过程中，出现抑癌基因RB1和TP53的双重缺失突变，并在SCLC转化中扮演着重要角色。

 

对于转化性SCLC的风险预测，应检测biomarker，包括检测血清NSE、pro-GRP。整体治疗策略方面，根据疾病进展情况分层治疗，对于系统快速进展的患者采取标准的SCLC化疗方案；局部缓慢进展的患者，采取标准的SCLC化疗方案或继续原来的EGFR-TKI+局部治疗；系统缓慢进展的患者，在化疗的基础上，参考原来的治疗方案。

 

转化性小细胞的治疗推荐

 

新版指南对NSCLC靶向治疗耐药机理之一“转化为SCLC”进行更新，EGFR-TKI治疗耐药后发生SCLC转化的中位时间有了新的数据（18个月）。既往研究发现SCLC转化是EGFR-TKI的耐药机制，现在有个案报道提示，转化性SCLC也可以发生在ALK或ROS1融合基因阳性接受TKI治疗之后的NSCLC患者，以及接受免疫检查点抑制剂治疗后的NSCLC。大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变和SCLC基因特征如TP53和RB1的缺失突变；这些特征可能与PIK3CA、NOTCH和ASCL1等基因通路相关。

 

NSCLC耐药机理之“转化性SCLC”

 

刘基巍教授：2021版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》将复合型SCLC放在第9章，单独作为一个章节，这是与NCCN等指南有所不同的，也反映中国“智造”的精神。复合型SCLC的治疗尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，但CSCO指南参考了已发表的一些小样本临床试验的数据，同时也征求了全国小细胞肺癌专家的意见，给予相应的推荐建议。CSCO指南总结了小细胞肺癌的临床特点，推荐了治疗方式。我们从指南中可以看出，复合性SCLC的治疗更注重多学科诊疗。在化疗的基础之上，对于病灶缩小者，多学科讨论是否应进行局部治疗；如果复合性SCLC伴有腺癌的成分，建议基因检测，若基因检测发现EGFR、ALK、ROS1等基因阳性，那么应用靶向疗法可以让患者获益更大。

 

刘基巍教授：转化性SCLC被单独写入到第12章，这也是CSCO小细胞肺癌诊疗指南的一个特色。非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗的耐药机制之一就是小细胞肺癌转化，CSCO指南也对小细胞肺癌转化的原因进行了解释，比如在TKI暴露压力下，NSCLC更易转化为SCLC；在TKIs治疗过程中，出现抑癌基因RB1和TP53的双重缺失突变，并在SCLC转化中扮演着重要角色。

 

转化性SCLC与纯SCLC的治疗策略大有不同。经典小细胞肺癌的治疗是根据疾病分期进行治疗，而转化性SCLC是按照疾病进展的风险分层进行推荐，若疾病进展迅速，立刻进行化学治疗，化疗方案参考纯SCLC的化疗方案；临床局部或全身进展比较缓慢的情况，在化疗的基础之上，一定要加上原来的治疗方案，比如原来使用的EGFR-TKI，其中一些患者需要加局部治疗。

 

 

专家简介

 

刘基巍

主任医师、教授、博士生导师

大连医科大学附属第一医院

肿瘤学教研室主任，肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

CSCO-小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO-黑色素瘤专业委员会副主任委员

国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会专家

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员

中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会委员