研究背景：不适合顺铂（CIS）且未经铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者在PD-1/L1抑制剂（PD-1/L1-i）治疗中/后发生进展，其预后差，治疗选择少。Nectin-4是一种在尿路上皮癌中高度表达的免疫球蛋白样细胞粘附分子，Enfortumab-vedotin（EV）则是一种靶向于Nectin-4的抗体偶联药物。

EV-201研究（NCT03219333）是EV治疗la/mUC的一项关键性、单臂、两队列研究。基于队列（C）数据，EV已获FDA加速批准用于既往已接受一种PD-1/L1i且新辅助/辅助治疗、局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。

此次ASCO GU会议上报道了该研究队列2的数据，对不适合铂类化疗患者进行了初步分析，这些患者为既往接受过PD-1/L1-i，但未接受过铂类化疗的la/mUC。

研究方法：在这项开放标签、多中心、多国研究中，患者在每个28天周期的第1天、第8天和第15天接受EV治疗（1.25 mg/kg）。主要终点是通过盲法独立中心回顾（BICR）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：截至2020年9月8日（数据截止），队列2共有入组91例患者，并有89例患者完成治疗。患者均为老年人（中位年龄：75岁；范围：49-90），伴有中/重度肾功能损害，为不适合铂类，存在：CrCl＜60 mL/min（66%）、听力损失≥2级（15%）或ECOG PS 2（7%）；12%的患者符合≥1标准。原发灶位于上消化道占43%，内脏转移占79%（肝转移占24%）。中位治疗持续时间为6.0个月（范围：0.3–24.6）。

• 经BICR确认的ORR为52%（95%CI：40.8~62.4），其中CR率为20%。

• mDOR为10.9个月（95%CI：5.8-NR）。

• mPFS为5.8个月（95%CI：5.0~8.3）。

• mOS为14.7个月（95%CI：10.5~18.2）。

最常见的所有级别TRAEs是脱发（51%）、周围感觉神经病变（47%）和疲劳（34%）。需关注的TRAEs包括皮疹（所有级别为61%，≥G3为17%）、周围神经病变（所有级别为54%，≥G3为8%）和高血糖（所有级别为10%，≥G3为6%）。有4例治疗相关的死亡，均发生在年龄≥75岁的患者中，并伴有多种合并症：3例BMI≥30的患者首次服用EV剂量≤30天（急性肾损伤、代谢性酸中毒和多器官功能障碍综合征），1例患者最后一次服用EV剂量＞30天（肺炎）。

研究结论：在EV-201研究队列2中，大多数经PD-1/L1-i治疗进展的、不适合铂类的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者对Enfortumab-vedotin治疗取得了持久的缓解，其中1/5达到CR。PFS和OS结果也是令人鼓舞的。安全性与既往报道的不良事件特征一致。这些数据显示了Enfortumab-vedotin可以作为PD-1/L1抑制剂之后有潜力的非铂类选择。

研究背景：局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者在接受含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后，其生存率较低。Enfortumab-vedotin（EV）是一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物，Nectin-4是一种在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子，在一项单臂试验（EV-201研究）中观察到了显著的疗效。这项随机Ⅲ期研究（EV-301）是为了进一步证实这些发现。

研究方法：EV-301（NCT03474107）是一项对比EV和化疗的全球性、开放标签的Ⅲ期研究，研究对象为la/mUC患者，这些患者既往接受过含铂化疗，在PD-1/L1抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展。患者按1:1的比例随机接受EV治疗（1.25mg/kg；每个28天周期的第1天、第8天和第15天）或研究者选择的多西他赛、紫杉醇或长春花碱等标准化疗。

主要终点是总生存期（OS）；次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及安全性/耐受性。当死亡人数≥285人时，进行预先指定的中期分析，以调整后的单侧显著性水平P=0.00679验证OS。

研究结果：共有608例la/mUC患者被随机分配至EV组（n=301）和化疗组（n=307）。截至2020年7月15日，共有301例死亡（EV，n=134；化疗，n=167）。中位随访时间为11.1个月，相较于化疗组——

• EV组中位OS显著延长3.9个月（12.9 vs 9.0个月；HR=0.70，95%CI：0.56~0.89，单侧P=0.001），且大多数预先设定亚组的OS获益相似。

• EV组中位PFS显著延长1.9个月（5.6 vs 3.7个月；HR=0.61，95%CI：0.50~0.75；单侧P＜0.00001）。

• EV组ORR（40.6% vs 17.9%）和DCR（71.9% vs 53.4%）均显著提高（单侧P＜0.001）。

EV组和化疗组治疗相关不良事件（TRAEs；93.9% vs 91.8%）和严重TRAEs（22.6% vs 23.4%）发生率相当。两组中≥3级TRAEs的发生率均为50%；化疗组更常见的是中性粒细胞计数（13.4%）和白细胞计数（6.9%）减少，EV组更为常见的是黄斑丘疹（7.4%）。

研究结论：Enfortumab-vedotin是第一个在经治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，相较于标准化疗显示出显著生存优势的治疗方法。EV具有强大的临床效益和可耐受的安全性，是治疗这种侵袭性疾病的新标准。