几天前落幕的第21届世界肺癌大会上（WCLC）上，两项口头报告OA06.03和OA06.04[1，2]提供了更多ADAURA研究结果，为患者健康相关生命质量(HRQoL)和患者是否接受辅助化疗对DFS获益的影响提供了信息。

 

多中心III期临床试验ADAURA评估了EGFR突变非小细胞肺（NSCLC）患者肿瘤完全切除后接受奥希替尼辅助治疗的安全性和有效性。ADAURA纳入了682例完全切除、EGFR外显子19缺失或L858R突变的IB期、II期或IIIA期非鳞NSCLC患者。在肿瘤全切手术±化疗的标准治疗后，患者被随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗3年或直到疾病复发或达到停药标准。结果显示，IB~IIIA期患者中，奥希替尼与安慰剂的DFS HR为0.20 (99.12% CI: 0.14-0.30；P<0.001)。总生存期(OS)分析所需的事件中只有5%已经发生，这就存在DFS结果不能转化为OS获益的可能性。

 

 

评估一种新的癌症治疗方法，另一个关键标准是：不能在治疗毒性损害患者生活质量的情况下实现临床效益。ADAURA的一个关键次要终点是SF-36问卷评估的HRQoL，西班牙巴塞罗那圣克鲁医院Majem博士在WCLC大会上提供了HRQoL数据(摘要OA06.03)。

 

患者在基线(随机分组)、12周、24周完成SF-36问卷，然后每24周完成一次，直到疾病复发、治疗结束或停药(以最先发生的为准)。研究对8个SF-36健康领域的结果进行评估，以及对两个汇总得分进行评估，即身体健康(PCS)和心理健康(MCS)评分。在整个研究过程中，患者完成SF-36的依从性一直很高，两组患者的依从性均未低于85%。

 

Majem博士展示的数据表明，奥希替尼和安慰剂组的PCS和MCS的T-Score基线相似，均在46~47之间——仅略低于普通人群的平均水平(即50)。两组在8个SF-36健康领域的得分也非常相似。重要的是，数据显示SF-36评分从基线到第96周一直保持不变，两组的PCS、MCS和个人健康领域评分中，没有观察到有临床意义的差异(图1)。

 

图1. ADAURA研究：生理或心理健康指标

 

Majem博士还报告说，每组超过80%患者的PCS或MCS没有出现有临床意义的恶化。在那些出现恶化的患者中，奥希替尼和安慰剂组的PCS(HR=1.17， 95% CI: 0.82-1.67)或MCS(HR=0.98， 95% CI : 0.70-1.39)恶化时间没有重大差异。这些趋势也持续存在于所有单个评估领域。

 

“这些数据表明，在辅助靶向治疗期间，HRQoL维持不变，两组间未观察到有临床意义的差异。再加上在这些完全切除、EGFR突变的IB~IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组观察到显著的DFS获益。这些数据进一步支持辅助奥希替尼治疗在这类患者中是一种有效的新治疗策略。

 

对于高风险的IB期、II期和IIIA期NSCLC患者，建议采用以顺铂为基础的辅助化疗，以减少疾病复发。观察性研究表明，在现实世界中，48%~57%的患者接受了顺铂治疗。[3，4]ADAURA试验的一个关键特征是，患者在随机分组之前，可以接受标准的术后辅助化疗。

 

据WCLC大会主席、广东省肺癌研究所吴一龙教授的报道，ADAURA研究中60%的患者接受了辅助化疗，根据研究方案，包括最多4个周期的铂类为基础的双药化疗(摘要OA06.04)。II期或IIIA期的患者使用辅助化疗比IB期的患者更多(76% vs. 26%)，＜70岁比≥70岁的患者辅助化疗的比例更高(66% vs. 42%)，亚洲患者比其他地区患者的辅助化疗比例更高(65% vs. 53%)。

 

重要的是，无论NSCLC患者是否接受辅助化疗，奥希替尼组患者的DFS始终优于安慰剂组：

 

◆ 肿瘤切除后接受化疗的患者：奥希替尼治疗患者的中位DFS未达到，而安慰剂组为22.1个月(HR=0.16， 95% CI: 0.10-0.26)

 

IB期患者的DFS的HR不可计算

 

II期NSCLC患者的DFS HR为0.15(95% CI: 0.06-0.32)

 

IIIA期患者的DFS HR为0.13(95% CI: 0.06-0.23)

 

◆ 切除后未接受化疗的患者：奥希替尼组的中位DFS仍未达到，而安慰剂组的中位DFS为33.1个月(HR=0.23， 95% CI: 0.13-0.40)

 

IB期患者的DFS HR为0.38(95% CI: 0.15-0.88)

 

II期患者的DFS HR为0.20(95% CI: 0.07-0.52)

 

IIIA期患者的DFS HR为0.10(95% CI: 0.02-0.29)

 

表1. ADAURA研究DFS HRs

 

吴一龙教授解释说：“在总体人群中，安慰剂组中，接受辅助化疗的患者较未接受辅助化疗的患者有更高的疾病复发率，这可能是由于II/IIIA期患者的比例高有关。”

 

对于所有疾病阶段的EGFR突变NSCLC患者，无论患者是否接受辅助化疗，与安慰剂相比，接受奥希替尼的患者的DFS明显更优。在所有这些患者亚组中，DFS HRs范围为0.10~0.38(图2)。

 

图2. ADAURA研究：辅助化疗和未辅助化疗患者的DFS

 

安全性

 

安全性数据与此前报道的结果一致。在接受奥希替尼治疗的患者中，研究人员的评估的所有级别毒性中，奥希替尼组有20%的患者报告了3级或更严重毒性，而这一数据在安慰剂组为13%。

 

吴一龙教授总结道:“与安慰剂相比，奥希替尼的DFS获益与先前的化疗使用或疾病分期无关，这支持辅助奥希替尼将为肿瘤切除后、IB期、II期或IIIA期EGFR突变NSCLC患者提供高效的治疗，无论他们是否接受过辅助化疗。”

 

复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授担任点评专家，针对两篇ADAURA摘要发表观点。他强调，任何治疗的目标都是让患者活得更长，活得更好。Majem博士所呈现的HRQoL结果表明，辅助奥希替尼治疗并不影响完全切除、IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的HRQoL。研究数据为奥希替尼作为辅助治疗的安全性和有效性提供支持，没有偏离“让患者活的更好”这个目标。

 

陈海泉教授认为吴一龙教授的研究结果很重要，因为它们支持在接受辅助化疗的患者使用奥希替尼，也支持不接受辅助化疗的NSCLC患者辅助靶向治疗。即使“在靶向治疗和免疫治疗的时代，我们相信化疗仍在NSCLC的治疗中发挥着重要作用，”陈海泉教授强调了这项分析的重要性。

 

尽管ADAURA为辅助靶向治疗提供证据，但仍然面临一些问题

 

首先，为了获取更好的生存结果，应该在辅助治疗中首先使用化疗还是EGFR-TKI?

 

第二，与只观察EGFR突变相比，是否存在一组生物标志物，来帮助我们更好地选择可能受益于EGFR-TKI辅助治疗的NSCLC患者?

 

最后，由于OS仍然是评估肿瘤临床获益的金标准，奥希替尼组的DFS优势会变成OS的优势吗？只有时间会告诉我们答案。

 

参考文献

1. Margarita Majem，et al. Patient-Reported Outcomes from ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy in Patients with Resected EGFR Mutated (EGFRm) NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021;OA06.03

2. Yi-long Wu， et al. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes from ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR Mutated NSCLC.Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2020 World Conference on Lung Cancer; January 28-31， 2021;OA06.04.

3. Chouaid C， Danson S， Andreas S， et al. Adjuvant treatment patterns and outcomes in patients with stage IB-IIIA non-small cell lung cancer in France， Germany， and the United Kingdom based on the LuCaBIS burden of illness study. Lung Cancer. 2018;124:310-316.

4. Buck PO， Saverno KR， Miller PJ， Arondekar B， Walker MS. Treatment patterns and health resource utilization among patients diagnosed with early stage resected non-small cell lung cancer at US community oncology practices. Clin Lung Cancer. 2015;16(6):486-495.