编者按：在第21届世界肺癌大会 (WCLC 2020 Virtual) 开幕前，《肿瘤瞭望》将持续介绍WCLC口头报告专场的重点研究。本文聚焦OA01口头报告专场的四项研究，这四项研究介绍了疗效已获验证的免疫治疗药物在非小细胞肺癌（NSCLC）特殊人群应用以及新药用于已知免疫治疗获益的人群。

 

EMPOWER-Lung 1是一项随机、开放标签的III期研究(NCT03088540)，针对PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，对比PD-1单抗Cemiplimab（350 mg每3周）与含铂双药化疗用于一线治疗。这项探索性事后分析在PD-L1≥50%亚群(n=475)评估了不同PD-L1表达患者的获益。数据截止日期是2020年3月1日。研究组(n=238)的PD-L1≥90%、60%~90%、≥50%~≤60%患者分别占33.6%、31.9%和34.5%；相应比例在化疗组(n=237)分别为34.2%、30.4%和35.4%。

 

与化疗组相比，PD-1组的生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率(ORR)更优，且获益幅度随PD-L1表达增高而呈增量上升；

 

研究组的肿瘤缩小幅度更大，且与PD-L1水平相关；

 

在PD-1单抗组和化疗组，PD-L1≥90%人群的ORR差异最大：38.8%(95% CI: 28.1-50.3)vs 14.8%(95% CI: 7.9-24.4)；

 

中位DOR：未达到(95% CI: 10.5-不可评估) vs 6个月(95% CI: 4.3-8.3)；

 

12个月DOR：67.7%(95% CI: 45.7-82.3) vs 15.0%(95% CI: 1.5-42.6)。

 

 

 

总的来说，Cemiplimab组的获益(OS、PFS和ORR)优于化疗组，且获益与PD-L1表达水平呈递增关系。因此，基线PD-L1表达水平可用于鉴别最有可能从一线Cemiplimab单药治疗中获益最大的晚期NSCLC患者。

 

Lung-MAP是一项生物标志物驱动、多药、多组、II/III期注册临床试验，在“伞形”设计下同时测试多种治疗方案，利用基因组测序将患者分配至最有可能受益的治疗组。在既往接受过治疗、CPI初治的晚期鳞状NSCLC患者中，III期S1400I子研究对比了nivolumab+ipilimumab(N/I)和nivolumab (N)方案，II期S1400A研究对durvalumab（D）进行评估。使用FoundationOne T5对福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本的DNA进行NGS检测。252例N/I或N治疗组和68例D治疗组的患者被纳入分析。研究发现：

 

肿瘤突变负荷(TMB)较高(10 Mb/mt)与较好的OS（HR=0.80，P=0.008）和PFS(HR=0.80，P=0.004)显著相关；

 

在S1400I研究中，无论是单用PD-L1表达，还是PD-L1联合TMB，均与OS或PFS无显著相关性(n=161，P>0.05)；

 

在S1400I+S1400A中，没有基因变异与OS或PFS显著相关；

 

无监督层次聚类分析显示，采用基因变异定义的亚组具有更好的PFS，但OS没有改善；值得注意的是，与其他亚组相比，该亚组TMB高3.8倍。

 

 

 

几种不同的方法被用来测量TMB。FoundationOne NGS检测TMB是一种经过分析和临床验证的检测方法，与WES和预测的新抗原负荷良好相关。这项研究报道了高TMB与S1400I/S1400A研究中免疫检查点抑制剂（CPI）治疗患者的OS和PFS改善相关。

 

OA01.06介绍了一项II期临床试验，在31例一线EGFR TKI标准治疗失败的晚期EGFR突变NSCLC患者中，对比Nivolumab单药（N）与Nivolumab-Ipilimumab（N/I）联合方案（允许交叉）。根据PD-L1表达和是否有脑转移进行患者分层。主要终点是ORR。由于方案无效，患者入组被提前终止。

 

N/I组16例患者，N组15例。14例（45.2％）患者携带EGFR T790M，吸烟者（19.3％）6例，PD-L≥1％16例（51.6％），基线时CNS转移患者16例（51.6％）。研究结果显示：

 

整个队列的6个月PFS率为9.0％（2.5％，31.8％），N组和N/I组的生存无显著差异，中位PFS分别为1.31个月（1.22-NE）和1.22个月（1.15-NE）（P=0.96）；

 

整个队列中，只有1例患者实现了PR，接受N/I治疗；

 

5例获得临床获益（PR最佳反应或PR/SD维持6个月）的患者中，有4例T790M阴性；

 

肺炎的发生率为3.2％（n=1，G1），其他毒性包括IDDM（n=1）、多发性肌炎（n=1）、甲状腺功能减退（n=2）、转氨酶增高（n=1）和皮疹（n=5），没有G3-5毒性；

 

4/23（17.4％）患者基线时的基因表达水平(GEP)高（2/4为T790M阳性），这4例患者中，有2例从N单药治疗中获益。连续活检显示，浸润CD8 T细胞的增加与临床获益相关。

 

在TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者中，尽管N/I没有严重的毒性，但也未显示出持久的治疗反应。单用高GEP似乎不能预测EGFR突变NSCLC患者对CPI的治疗反应，可能是由于免疫抑制性肿瘤微环境所致。

 

OA01.07-AXL抑制剂+PD-1抑制剂：晚期NSCLC治疗潜在新方案？

 

AXL激酶是一种细胞膜受体，Bemcentinib(BGB324)是一种口服、选择性AXL激酶抑制剂，临床前模型中证实其可提高CPI的疗效。BGBC008是一项II期、两阶段研究，评估了Bemcentinib(200 mg/d)+Pembrolizumab(200 mg/q3wk)(B+P)用于经治IV期肺腺癌(NCT03184571)。患者包括3组：

 

免疫初治患者，患者对一线化疗难治

 

CPI单药治疗疾病进展

 

一线接受含铂双药化疗+Pembrolizumab治疗

 

主要终点是根据RECIST1.1评估第1至第2阶段每个队列的ORR。截至2020年8月，一线化疗难治、CPI单药难治队列1阶段已入组。先前报道了化疗难治队列（n=50）、CPI单药难治队列的1阶段（n=16）的数据。目前CPI单药难治组第2阶段、化疗+CPI难治组1阶段正在招募患者。迄今为止的研究结果显示：

 

B+P的常见TEAE(>占25%)包括：ALT升高(29%；10% G3+)、AST升高(29%；5% G3+)和腹泻(29%；G3+1%)；所有与治疗相关的转氨酶升高的病例都是可逆的，可用类固醇和中断免疫治疗来处理；

 

在化疗、CPI单药难治队列(阶段1)，cAXL阳性患者的获益率更高，分别为73%和85%，cAXL-阴性患者获益率低，分别为40%和0%。

 

总的来说，B+P的耐受性良好，在复发性NSCLC中表现出良好的临床活性。

 

参考文献

1.OA01.03-Clinical Benefits of First-Line (1L) Cemiplimab Monotherapy by PD-L1 Expression Levels in Patients With Advanced NSCLC. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

2. OA01.04-Tumor Mutation Burden (TMB) by Next Generation Sequencing (NGS) Associates with Survival (OS) in Lung-MAP Immunotherapy Trials S1400I and S1400A. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

3.OA01.06-Randomised Phase 2 Study of Nivolumab (N) Versus Nivolumab and Ipilimumab (NI) Combination in EGFR Mutant NSCLC. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.

4. OA01.07-A Phase II Study of the Oral Selective AXL Inhibitor Bemcentinib with Pembrolizumab in Patients with Advanced NSCLC. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.