小细胞肺癌的一线标准化疗方案为依托泊苷联合铂类，一线治疗的客观反应及末次治疗至复发的时间是预测患者预后的因素，敏感复发的SCLC患者定义为末次化疗至疾病再次出现进展的时间超过90天，耐药复发的患者则定义为90天以内，难治型患者定义为对一线治疗缺乏反应或一线治疗期间出现疾病进展。既往一项纳入21项临床试验的荟萃分析发现，对一线治疗敏感的患者，对后线治疗拥有更好的ORR以及OS。在欧洲及美国，拓扑替康是唯一被批准用于二线治疗广泛期小细胞肺癌的化疗药物。与最佳支持治疗相比，拓扑替康可以给患者带来更好的OS，两组分别为25.9周和13.9周。目前，敏感复发患者有两种潜在的治疗手段：即一线方案的再挑战治疗或拓扑替康单药治疗，两种策略并未进行直接比较。

 

本研究旨在敏感复发的广泛期小细胞肺癌患者二线治疗策略，比较一线方案再挑战和拓扑替康单药的疗效及安全性。

 

 

这是一项开放标签、随机、III期对照研究，共在法国38家医院进行，该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IV期小细胞肺癌患者，患者对一线治疗存在客观反应，且末次治疗至疾病复发的时间超过90天。患者年龄≥18周岁，有一个可测量病灶，过去3个月体重下降＜10%，PS评分0~2分；混合性小细胞肺癌患者、一线治疗时，疗效评估为SD或PD的患者、一线接受免疫治疗或其他试验性治疗的药物、存在有症状脑转移或脑膜转移的患者不允许入组。

 

符合入组标准的患者1:1随机分入卡铂联合依托泊苷或口服拓扑替康组。用药方案为：卡铂AUC=5，每周期第1天给药，依托泊苷100mg/m2，每周期第1~3天给药，21天一个周期，患者治疗上限为6周期；拓扑替康2.3mg/m2，每周期第1~5天给药，每21天为一个周期，治疗上限为6个周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应，或患者撤销知情同意疗效。研究在第6周、第12周和第18周进行疗效评估。本研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为总生存（OS）、安全性及患者的生活质量等。

 

 

从2013年7月到2018年7月，共计174例患者接受筛查，164例患者入组并随机化，两组分别入组82例患者。10例患者接受筛查后不合格而未入组，主要是因为一般状况快速恶化或缺乏可测量病灶，数据截止时间为2019年4月，最终分析时间为2019年9月，数据分析时，共计142例患者出现疾病进展事件，每组分别有1例患者撤销知情同意，因此最终意向性分析时，两组各有81例患者(图1)。

 

图1. 患者的入组流程

 

两组基线特点均衡可比，全组中位年龄64周岁，一线治疗期间，两组接受PCI治疗或胸部放疗的比例均衡可比。联合化疗组的中位治疗周期数为5周期，拓扑替康口服组中位治疗周期数为3周期，两组分别有41%和49%的患者需要剂量降低，分别有48%和40%的患者需要延迟给药，分别有88%和85%的患者在治疗时给予非格司亭治疗(图2)。

 

图2. 两组基线特点比较

 

 

全组中位随访时间为22.7个月，卡铂+依托泊苷组和拓扑替康组分别有98%和100%的患者出现疾病进展。卡铂+依托泊苷组的中位PFS为4.7个月，优于拓扑替康组的2.7个月，差异有统计学意义（HR=0.57，P=0.0041）(图3)。两组6个月的PFS率分别为31%和10%。

 

图3. 两组的PFS

 

亚组分析显示，不同临床病理特点的患者均可以从联合化疗中获益或有获益的趋势(图4)。

 

图4. PFS的亚组分析

 

 

多因素分析显示，预防性脑放疗以及治疗方案是预测患者PFS的独立因素，而患者年龄、性别、PS评分以及一线治疗后至疾病进展时间、对一线治疗的客观反应以及疾病的进展部位等与患者预后无关。

 

卡铂+依托泊苷组有27%的患者为原来病灶进展，47%为新发病灶进展，26%为两者同时出现；拓扑替康组有28%的患者为原发病灶进展，47%为新发病灶进展，28%两者同时出现。

 

 

数据分析时，卡铂+依托泊苷组+拓扑替康组分别有68%和58%的患者接受3线治疗，两组分别有95%和98%的患者出现死亡事件，中位OS分别为7.5个月和7.4个月，差异无统计学意义（HR=1.03，P=0.94）(图5)。

 

图5. 两组的OS

 

 

卡铂+依托泊苷和拓扑替康组的客观缓解率（ORR）分别为49%和25%（P=0.0024），中位反应持续时间分别为5.4个月和4.1个月。

 

 

最常见的3度及以上不良反应分别为中性粒细胞下降(联合化疗组和拓扑替康组分别为14%和22%)、血小板下降(31%和36%)、贫血(25%和21%)、粒细胞缺乏(6%和11%)和乏力(9%和10%)；严重不良反应发生率分别为37%和43%。最常见的治疗相关不良反应分别为血小板下降(21%和23%)；两组分别有17%和12%的患者因药物相关的毒性反应导致治疗中止。拓扑替康组有2例患者因不良反应而导致死亡，联合化疗组无不良反应导致的死亡事件出现。

 

对于敏感复发的广泛期小细胞肺癌患者，二线可选择卡铂联合依托泊苷的再挑战治疗。

 

文献来源：

Nathalie B 、et al. Carboplatin plus etoposide versus topotecan as second-line treatment for patients with sensitive relapsed small-cell lung cancer: an open-label， multicentre， randomised， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1224-1233. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30461-7. PMID: 32888454.