新冠肺炎疫情在举国行动努力下已得到了控制，但是，境外疫情的迅速蔓延给疫情防控又带来了新的挑战。肺癌患者，尤其是ALK阳性患者，对于疫情期间的复查和病情变化治疗有哪些注意事项呢？《肿瘤瞭望》小编特邀云南省肿瘤医院庄莉教授和叶联华教授接受采访，就肺癌患者的防护、ALK抑制剂耐药后治疗、靶向不良反应应对、手术时机选择和术后复查等常见问题为读者答疑解惑。
《肿瘤瞭望》：肺癌患者是否更易感染新冠病毒？防护方面有哪些注意事项？
庄莉教授：肺癌患者因自身疾病和相应治疗，包括化疗、手术等，可能引起机体免疫功能下降，更易受到新冠病毒感染。有研究分析了全国31个省市级行政区域500多家医院共 1500余例新冠病毒感染患者，其中肿瘤患者占1%，高于2015年中国总体癌症发病率（0.29%），肿瘤患者感染后重症风险更高，且恶化更快。因此，肿瘤患者易感染新冠病毒，且感染后症状可能较多。
造成肿瘤患者新冠病毒患病率更高的原因是由于肿瘤本身可导致多器官功能受损，若同时受到新冠病毒感染，就更易出现多器官功能障碍MODS，肺癌患者的肺功能受损，新冠病毒可加重并导致呼吸衰竭。新冠病毒的受体血管紧张素转换酶2也在多个器官中有广泛分布。
肺癌患者在疫情期间有以下四点建议：
1、做好个人防护。包括手卫生、戴口罩、减少聚集等。
2、做好病情监测。如果是稳定期患者，可推迟治疗或择期手术。如果有可选口服药物，尽量换成口服药物，避免医院静脉输液治疗。如果出现新冠病毒感染可能，应第一时间到医院就诊，加强监护和治疗。
3、保持好良好的心态，放松心情。目前来看，对于感染症状不严重的轻症患者预后较好，因此不用特别紧张。
4、保持健康饮食方式、规律作息、适当锻炼。
《肿瘤瞭望》：驱动基因阳性NSCLC患者，例如ALK阳性患者，如果在疫情期间出现复发进展，目前情况下如何选择最合适的治疗方案？需要考虑哪些方面？
庄莉教授：疫情期间的检查、治疗有诸多不便之处，医生可根据患者症状初步评估病情以作出相应治疗调整。靶向治疗耐药进展分为缓慢进展、快速进展。缓慢进展的患者症状变化不明显，一般建议原药维持或加用局部治疗。如果确实出现明显进展，呼吸困难、乏力、恶心呕吐等严重症状，建议尽快经医生指导、入院完善相关检查后调整治疗方案。
ALK阳性患者约占NSCLC的5%，在ALK抑制剂出现前，ALK阳性患者生存时间较短，肿瘤进展快，预后不良。但是，ALK抑制剂的出现令患者生存大为延长，因此，ALK突变又被称为钻石突变。
目前已有多种国内外上市的ALK抑制剂可供临床选择。一代克唑替尼是首个国内上市的ALK抑制剂，整体有效率约70%，PFS达10.9个月，对比普通化疗患者OS为8～10个月，克唑替尼使ALK阳性晚期NSCLC患者的生存现状得到了明显改善。但是，克唑替尼治疗的局限性在于：首先，应用1年左右会出现耐药。其次，该药很难透过血脑屏障，部分患者会出现CNS进展。
二代ALK抑制剂目前可选塞瑞替尼、阿来替尼。塞瑞替尼是目前唯一进入医保且保留慈善项目的二代抑制剂，ASCEND系列大型临床研究已证实塞瑞替尼是克唑替尼进展后的优选治疗，疗效较好且安全性可控。
叶联华教授：二代ALK抑制剂塞瑞替尼在国内已获批二线治疗，成为克唑替尼耐药后的主要选择，其治疗机制有几大特点：1.塞瑞替尼与ALK位点亲和力更高；2.血脑屏障通过率较高，可改善克唑替尼耐药后的CNS进展；3.调整剂量（450mg随餐）下副作用减少，疗效更优。ASCEND-8研究中450mg随餐组随访时间已超25个月， DOR和PFS均还未达到。
来自法国的真实世界研究显示，ALK阳性晚期NSCLC患者一线克唑替尼耐药后序贯二代ALK抑制剂治疗（75%患者为塞瑞替尼），中位OS达到89个月，超过7年，患者获得长期生存，实现了肺癌慢性病化。
其他二代ALK抑制剂例如阿来替尼也已在国内上市，全球ALEX研究一线治疗PFS达25.7个月（第三方评估）/34.8个月（研究者评估），中国ALESIA研究结果和全球ALEX和日本J-ALEX 研究结果一致，阿来替尼也可通过血脑屏障，疗效较好。另一二代药物布加替尼的临床研究显示中位PFS尚未达到，而克唑替尼组中位PFS为9.2个月，布加替尼对颅内病灶疗效较好，但是，目前尚未在中国上市。三代ALK抑制剂劳拉替尼比较一代克唑替尼的临床试验已完成入组，期待结果公布。
庄莉教授：在追求靶向药物疗效和安全性的同时，也应关注患者经济负担。2019ASCO中国学者报道了塞瑞替尼二线使用对比三线使用治疗晚期ALK阳性NSCLC的药物经济学研究，结果显示塞瑞替尼二线使用较三线使用增加了0.06 质量调整生命年（QALYs），成本降低6千多美元。塞瑞替尼早期应用更具药物经济学优势，为ALK阳性晚期NSCLC一线进展后的更佳选择。
ALK阳性患者面临多种治疗选择，需要根据自身基础疾病和经济情况作出整体评估、制定个体化治疗方案，例如，若患者存在心血管系统疾病，塞瑞替尼发生窦缓的概率为2.3%，较其他药物发生率低，更安全。
《肿瘤瞭望》：对于正在服用ALK抑制剂的NSCLC患者，药物安全性方面您有哪些建议？
庄莉教授：靶向治疗在目前现有治疗中毒性最小。ALK抑制剂常见的不良事件（AE）首先主要是胃肠道毒性，包括腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等AE均是可控的。
其次是视觉障碍等眼部症状。二代塞瑞替尼和一代克唑替尼相比，视觉障碍的发生概率和严重程度已大为降低。若患者出现症状，建议眼科医生干预治疗。
第三是肝酶和胆红素增高等。药物因经肝脏代谢，可能会形成一过性肝损，可以加用保肝药物，若升高程度超2.5倍以上，建议减量或暂时停药，待恢复后继续服用。
第四是头痛、头晕、周围神经病变，可以加用中药或营养神经药物来缓解。
第五为食欲不振、乏力、粒细胞减少、肺毒性、心动过缓等AE，相较化疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗来说，靶向药物的相应AE发生率较低，均可通过密切监测、及时药物干预可以缓解。
不同的ALK抑制剂AE不尽相同。以一代克唑替尼250mg bid，二代塞瑞替尼450mg qd，阿来替尼600mg bid，三代劳拉替尼100mg qd用药剂量为例，三代药物劳拉替尼的主要AE为高脂血症，克唑替尼视力障碍和外周水肿更常见，既往750mg剂量塞瑞替尼出现腹泻、恶心、呕吐等胃肠道AE多见，但450mg随餐剂量胃肠道AE发生率明显降低，阿来替尼贫血和肌痛常见。
疫情期间不建议患者至医院频繁就诊，建议患者通过线上网络方式与主管医生保持密切联系。服药期间着重关注不同靶向药物的AE，若出现相关AE，听取医生治疗建议，大多患者均可得到缓解，仅有少部分患者需要减量或停药。
《肿瘤瞭望》：肺癌患者手术后，按要求此时应该进行复查，因疫情担心感染会有就诊顾虑，您有什么建议呢？
叶联华教授：肺癌术后复查是手术后治疗的一部分，目的是及时发现问题、及时处理，应予以重视。肺癌手术后可能出现两种情况：第一，可能在短期内出现术后并发症，例如胸腔积液、切口不愈合、切口感染等。第二，可能出现肿瘤的复发和转移。因此，手术后的复查很重要。
尽管目前疫情在各方努力下以得到控制，但境外疫情加重，输入性病例增多，医院仍可能存在潜在的带菌者，因此，建议患者若无特殊情况还是尽量少去医院。但是，患者若在术后短期内出现不适症状，例如呼吸不顺畅、切口愈合不佳、咳嗽、发热等，应及时医院就诊。如果术后恢复良好，各项指标正常，无特殊不适，或者已经做过一两次术后的随访复查，只是到了规定的复查时间，建议可适当延后复查时间。
《肿瘤瞭望》：疫情期间，哪些类型的肺癌患者需要考虑外科住院治疗？
叶联华教授：尽管目前境内疫情已控，但有境外输入性病例，医院仍存在一定风险，在此期间，患者因根据病情选择治疗时机。如果是肺部小结节、磨玻璃结节患，因肿瘤处于非常早期阶段，基本上不生长或者惰性生长的状态，建议此时继续随访，不要到医院。但是，若是局部晚期的患者，肿瘤较大，或者肿瘤已经发生淋巴结转移，还是建议及时去医院治疗。局部晚期的肺癌患者，经过治疗后肿瘤已经缩小，需要尽快做手术的，由于是限期手术，也应该尽快至医院安排手术。还有一些出现明显症状，或已影响日常生活，出现例如咳嗽、咯血症状的患者，也需要及时住院手术。此外，较大的纵隔肿瘤、食管癌，出现明显气管压迫、吞咽困难症状的患者，也建议尽快手术，以免耽误治疗机会。
硕士研究生导师
云南省肿瘤医院姑息医学科/综合科 主任
云南省姑息医学研究中心负责人
云南抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会主委
中国教育协会消化道肿瘤专委会常委
中国抗癌协会心理专业委员会委员
中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长
云南省肺癌防治协会分子靶向专委会常委
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
云南省肺癌防治联盟委员
中国肺癌防治联盟云南省分盟委员
云南省医师协会呼吸专业委员会常委
云南省抗癌协会肿瘤康复会常委
云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
博士，博士研究生导师
云南省肿瘤医院胸外一科 主任医师
云南省万人计划名医
云南省中青年学术和技术带头人
云南省医学领军人才
云南省医学学科带头人
云南省委联系专家
中组织部“西部之光”人才
云南省青年五四奖章获得者
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
云南省医学会胸心血管外科分会青委会副主任委员
云南省医师协会胸外科分会常委
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