表皮生长因子受体（EGFR）是HER/ErbB家族的重要成员之一，其与肿瘤的发生发展、增殖、侵袭转移密切相关。随着2004年EGFR敏感突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)应答相关被发现，逐渐揭开了肺癌分子靶向治疗的序幕。EGFR基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最主要的突变亚型之一，在高加索人群和东亚人群中， EGFR基因突变率分别为10％和50%左右。然而，最近的研究表明，EGFR驱动基因突变阳性的NSCLC是一种异质性疾病，它可以伴随有不同的共突变，不同的组织学亚型和不同的癌蛋白表达。因此，为了设计最佳的辅助治疗方式和个体化监测策略，我们应当深入研究治疗性完全切除的EGFR驱动基因突变阳性NSCLC患者术后复发的临床模式和危险因素。另外，最近的多项研究也发现各种常规免疫组化（IHC）标记物在人类不同种类的癌症如乳腺癌、结直肠癌和食道癌中均具有重要的预后价值。但是遗憾的是，对于这些常规使用的IHC标志物是否在治疗性切除的EGFR突变阳性的NSCLC患者中同样具有重要的预后意义，目前却很少有研究详细报道。

 

来自复旦大学上海癌症中心放射治疗科朱正飞团队进行了一项回顾性研究，该研究回顾性分析了2007年1月至2017年12月在复旦大学上海癌症中心接受手术切除治疗并对其术后样本进行了EGFR突变检测的NSCLC患者的临床病历资料。1183例行完整手术切除并接受符合NCCN指南推荐的标准辅助化疗的NSCLC患者术后组织进行EGFR突变检测，值得注意的是，这1183名EGFR突变检测患者的基线疾病特征（包括年龄，性别，TNM分期和肿瘤组织学特征等）和在同一时期内接受根治性NSCLC切除的整体人群是均衡的。最终，有531例EGFR突变NSCLC患者被纳入此研究中。筛选过程如下述流程图所示。

 

 

研究者们针对每位患者收集常见的临床病理因素包括年龄、性别、肿瘤大小、TNM分期、肿瘤分化情况、肿瘤组织学类型、是否淋巴血管侵犯、是否内脏胸膜浸润和EGFR突变亚型以及10种常规IHC标志物的表达水平包括Her2、Ki67、TTF-1、CK20、CK7、CK5/6、RRM1、NapsinA、Syn和p63。并根据初始术后复发情况分为五组：胸部复发组、脑部复发组、颈部复发组、腹部复发组和骨复发组。最终纳入531例患者的基线疾病特征如下表1所示，其中大多数患者是I期肺腺癌。

 

表1

 

本研究中十种常规IHC标志物的表达水平如表2所示。值得注意的是，CK20和Syn的表达阳性率分别为7.0％和12.8％。

 

表2

 

本研究的中位随访时间为32个月，197例(37.1%)患者最终发生疾病复发，中位无复发生存时间（RFS）为19个月(95% CI: 16.63-21.37)。胸部复发、脑复发、骨复发、腹部复发和颈部复发的频率分别为69.0％、20.8％、20.8％、7.1％和6.6％。为了探讨各种临床病理因素和常规IHC标记物表达水平是否会影响总体复发，研究者们将各种变量因素纳入 Cox 回归模型中，并进行单因素和多因素回归分析发现肿瘤大小、Ki67表达水平、CK20表达水平和N分期是总体复发的独立预测因子（如表3所示）。

 

表3

 

此外，研究者们通过运用竞争风险分析总结了特定部位复发的独立危险因素。肿瘤大小、Ki67表达水平、性别、N分期是胸部复发的独立危险因素；N分期、Ki67表达水平是骨复发的独立危险因素；肿瘤大小、N分期、CK20和Syn表达水平是脑部复发的独立危险因素；N分期是腹部复发和颈部复发的独立危险因素。

 

最后，研究者们还制定了一个预测1年、2年和3年总体复发累积率的列线图，如下图所示，并进行了内部验证，偏差校正的C指数为0.723（95％CI: 0.675-0.771），且“过度拟合”程度较小 （0.8％）。列线图中包括的所有临床病理学变量和常规IHC标记物在手术切除肿瘤后进行常规评估，因此，临床医生可以直接获取每个变量的信息，这将有利于决策过程。

 

总之，本研究为使用常见临床病理学参数以及常规IHC标记物用于预测完全切除的EGFR驱动基因突变阳性NSCLC患者的总体复发和部位特异性复发提供了概念证据。这对于今后临床工作中确定需要进行辅助治疗的最佳候选患者，并为这一特定疾病人群设计个体化监测策略具有重要意义。

 

专家简介

 

朱正飞教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

肿瘤学博士，放疗科主任医师，硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组  委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 青委

上海市医学会放射治疗专业委员会 青委

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

入选上海市浦江人才计划，以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）2项，教育部留学回国人员科研启动基金，上海市自然基金，上海市卫计委课题（面上项目）各1项

2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年

 

倪建佼博士

 

复旦大学附属肿瘤医院 放射治疗科

临床医学博士，师从著名肿瘤学家曾益新院士

IASLC会员、CSCO会员、中国抗癌协会会员

M.D. Anderson Cancer Center访问学者

在《Cell Death and Differentiation》，《Journal of Pathology》、《Radiation oncology》等杂志发表SCI论文多篇

主持国家自然科学基金1项、上海市卫建委临床研究课题1项