编者按：MONALEESA-7研究是一项聚焦于绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌的国际多中心、前瞻性、随机对照3期临床研究，也是目前唯一获得OS阳性结果的一线CDK4/6抑制剂临床研究。在2019 ASCO大会上，MONALEESA-7研究代表乳腺癌领域入选了late breaking abstract，引起了广泛和热烈的讨论。《肿瘤瞭望》特邀该研究的全球Leading PI、台湾大学医学院附设医院的卢彦伸教授与中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授进行深入对话，介绍MONALEESA-7研究的主要结果及临床意义。
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卢彦伸教授（左）和刘强教授（右）
MONALEESA-7研究，首次看到CDK4/6抑制剂一线治疗的OS获益
2019 ASCO
《肿瘤瞭望》：MONALEESA-7是目前唯一聚焦于绝经前晚期HR阳性乳腺癌患者一线治疗的3期临床研究，此次大会作为LBA更新了OS的数据，并引起了热烈的讨论，请为我们介绍一下相关结果。
卢彦伸教授：其实这次是一个期中分析，原本预计最终分析会有252个案例进行最终的OS分析。此次为第二次期中分析，即在这252例病人中，有75%（192例）的病人过世，达到了期中分析的标准。令人意外的是这个分析的结果非常好，相较于对照组，加入了Ribociclib治疗组的死亡风险比可以降低到0.712，P=0.00973，低于原先预定的P值界限（O’Brien-Fleming boundry） 0.01018，也就是说Ribociclib带来的OS改善达到了统计学意义。
需要特别提到的是，在如此多的CDK4/6抑制剂研究中，这是目前为止第一个证实在统计学有意义的一线治疗可以增加OS的研究。到底是因为绝经前妇女效果特别好，还是有其他的因素，这是需要再进一步探讨的问题。
此外，Ribociclib+AI亚组的OS改善更好一些，风险比是0.699，也就是说可以减少的死亡风险达到30%。在此结果出现之后，大家在临床上遇到绝经前的、激素受体阳性的病人，在给病人治疗建议上面可以提出这样的选项，让病人了解目前有这样的数据，在临床治疗上面它是一个可行的选项。
CDK4/6抑制剂，从绝经后到绝经前和二线到一线的拓展
《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗经历了从绝经后到绝经前人群的推进，请为我们介绍一下目前在绝经前人群中CDK4/6抑制剂的循证医学证据取得了哪些进展。
刘强教授：我们知道欧美人群的乳腺癌中位发病年龄大约在63岁左右，而东亚人群大约在45岁左右，发病年龄相差达18岁，所以欧美的大多数研究都集中在绝经后人群中，对于绝经前的关注是比较少的。但是像中国等东亚地区的乳腺癌病人中，绝经前的占到了一大部分，而这部分人群既往的研究数据却不多。我们知道MONARCH-2里面有一部分绝经前的入组，而MONALEESA-7是第一个主要以绝经前人群为主的研究，并且正如卢教授刚才提到的这个研究取得了非常好的结果。
对于晚期乳腺癌病人来说，延长总生存期和提高生活质量都是我们治疗中非常重要的目的。MONALEESA-7能够得到一个有统计学意义的OS延长是非常有意义的。对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，尽管近十来年出现了不少靶向药物，但是总生存一直是比较难延长的，除了去年发表的PALOMA-3研究显示CDK4/6抑制剂二线治疗对内分泌敏感的人群可以带来有统计学意义的OS延长之外，其他很多的靶向药物大多数都不能延长此类病人的OS。
我们知道晚期激素受体阳性的病人中，HER2阴性还是占了大部分，而这部分病人很多都是接受过内分泌治疗而发生了原发/继发耐药的，既往研究告诉我们CDK4/6抑制剂能够逆转耐药，CDK4/6抑制剂的使用因此也越来越广泛，我们也正在临床试验中测试CDK4/6抑制剂能否提高一些早期高危患者的治愈几率。MONALEESA-7研究的OS阳性结果对于以绝经前病人占很大比重的亚洲人群来说意义非常大，结果显示一线使用CDK4/6抑制剂能够延长患者的总生存率，而PALOMA-3研究则是CDK4/6抑制剂二线让内分泌敏感亚组OS获益的研究。MONALEESA-7研究证实一线应用Ribociclib能够显著延长绝经前病人的OS，将使更多的医生和患者接受，给患者带来更长的缓解期，这意味着可以给病人带来更好的生存质量的同时，还能延长总生存。
HR阳性晚期乳腺癌，绝经前人群需要区别和关注
《肿瘤瞭望》：MONALEESA-7研究聚焦于绝经前的病人，那么这部分病人的预后和治疗原则具有哪些特点而需要引起临床医生的关注
刘强教授：正如我之前谈到的，东亚乳腺癌病人的发病确实比较提前，不管早期还是晚期乳腺癌病人都比欧美人群年轻很多。ABC4共识等一些欧美国家主导的指南共识中，认为绝经前的病人使用了OFS就等同于绝经后的病人，不需要再做单独的临床研究。上次亚洲乳腺癌协作组（ABCCG）会议我们就针对这个观点提出反驳，因为这两个人群的年龄不一样，预期寿命也有很大的差别。对于绝经前病人占很大比重的亚洲人群来说，我们希望预期寿命更长，生活质量更高，因为她们更年轻，很多人还在工作岗位上，我们有不少病人就是边工作边治疗的。那么延长总生存和提高生活质量就显得非常重要。
另外即使应用了OFS使其激素水平接近于绝经后的水平，并不意味着肿瘤生物学特征和对治疗的反应就会跟绝经后一样。所以上次ABCCG会议上，我们取得了一些共识性意见，以卢教授为主写的一篇文章中，我们提出了我们自己的看法，来共同反映我们亚洲的声音，以传递亚洲的乳腺癌患者有很多与欧美患者不一样的信息。我们的治疗也希望能够更贴近亚洲人群。MONALEESA-7研究给了我们很多的启发，也告诉我们将来需要更多自己的研究来服务于我们亚洲的绝经前人群。
卢彦伸教授：我们的确很需要更多的研究去关注绝经前的妇女，虽然ABC4共识原则上告诉我们不需要浪费更多的研究资源去考虑绝经前人群，但是MONALEESA-7研究已经证实绝经前的HR阳性晚期乳腺癌是值得去区分讨论和研究的。这个研究跟其他研究相比更早获得OS的延长，若是混在一起進行临床试验研究，可能会因为属於绝经前的妇女的次族群人数不足，得不到这样的统计学有意义的数据结果。国外也有像Young-PEARL这样的研究开始关注到了绝经前人群，这些研究告诉我们绝经前与绝经后的妇女可能不太一样，值得我们单独地去研究。对于亚洲地区，尤其是东亚地区的绝经前妇女的研究治疗是非常的重要。希望各大药厂以及研究同行为此一起努力、一起往前走。
CDK4/6抑制剂，优势获益人群的探索分析
《肿瘤瞭望》：卢教授在此次大会上，您也带来了一项基于MONALEESA-7研究的探索性分析，那这项研究得到了哪些研究结果和重要的研究提示呢？
卢彦伸教授：在这次ASCO大会上，我们报告的研究是使用客制化的NanoString nCounter®的基因面板进行800个基因的mRNA分析，包括乳腺癌相关基因，CDK和增殖途径的相关基因等，并分析这些基因高表达或低表达与Ribociclib治疗效果相关性。这项研究显示，基本上所有的病人或多或少都会因为增加Ribociclib而得到一个疾病的改善。但是如果是CCND1 （HR 0.38 vs 0.67）、 IGF1R （HR 0.33 vs 0.77）和ERBB3 （HR 0.33 vs 0.76）高表达的病人获益更明显，其风险比可以低到0.3，而低表达的风险比是0.7。换句话说，基本上所有患者对Ribociclib治疗都有效果，而上述三种高表达的病人可能获益效率会更高一些。
需要强调的是，先前的研究是发现cyclin D1（CCND1）蛋白质或CCND1基因扩增与否，并没有表现特别有效；而这次研究的不是DNA的扩增，而是RNA的高表达。CCND1的RNA表达可以受到 FGFR、ESR等其他信号通路的影响。从这项研究来看，CCND1的 RNA表达比较能预测CDK4/6抑制剂的疗效。此外，我们还看到了CCNE1 （HR 0.38 vs 0.65）和MYC （HR 0.37 vs 0.69）低表达的患者获益更明显。也就是说不同的基因表达水平与CDK4/6抑制剂的治疗效果相关性是不同的，我们也将对MONALEESA-2和MONALEESA-7两个研究的荟萃分析中，把两个研究资料加在一起进一步比较绝经前和绝经后病人的基因表达水平有什么不同，待研究结果出来脉络就会更清楚。
刘强教授：PALOMA-1研究中有两个队列，其中一个队列是CCND1扩增和P16缺失的病人，这些患者对CDK4/6抑制剂的获益幅度较另外一个队列CCND1没有扩增的病人似乎较小，当然两种基因扩增高或低的病人都是获益的，只是像卢教授说的敏感或更敏感的区别。而卢教授这个研究显示的则是CCNND1转录水平高表达与CDK4/6抑制剂获益相关性更好。CCND1的表达受到很多上游基因的影响，上游基因信号通路的激活很多都汇集在CCND1靶点上，用一个比喻来形容，在CDK这条通路上，CCND1就好比很多上游支流下行传导到此处汇集，从而激活下游的基因，使得细胞过渡到S期，导致肿瘤细胞的异常增殖。CCND1这个靶点的“水位”达到更高水位，可能意味着肿瘤更依赖于这个关键点来促进增殖，CDK4/6抑制剂获益更大，所以卢教授的这个研究非常完美的诠释了这个趋势。
MONALEESA-7研究，临床意义影响重大
《肿瘤瞭望》：MONALEESA-7是目前CDK4/6抑制剂一线治疗唯一获得OS阳性结果的3期临床研究，两位教授认为这对临床实践产生怎样的影响？
刘强教授：其实MONALEESA-7跟PALOMA-2的研究有些相似，只是一个是绝经前人群一个是绝经后人群，在PALOMA-2入组的病例数也有六百多例，但是目前还没有看到OS差异，这两个研究都是在一线治疗应用靶向联合内分泌的研究，随访时间差距也不大。MONALEESA-7研究的结果提示，绝经前的人群还是不一样，对于绝经前的人群可能获益CDK4/6抑制剂的幅度会比绝经后更大。对于我个人的提示是：在绝经前的女性更需要CDK4/6抑制剂来帮助延长总生存。
卢彦伸教授：所以有任何一个新药出现或上市的时候，所有医师都会考虑到两个重点，第一是这个药有没有办法让病人活得更久；第二是能不能让病人活得更好。活得更久就是OS有没有统计学意义，我必须强调MONALEESA-7是目前唯一在CDK4/6抑制剂治疗研究中证实OS延长有统计学意义的。在此之前，当初在还没有获得OS的统计学有意义的延长的成绩之前，当初我们为什么要用CDK4/6抑制剂，主要的理由是它能让病人活得更好，而不是让病人活得更久；也就是说真正的决定因素应该是Time to chemothrapy，应用CDK4/6抑制剂能进一步延缓病人要达到需要做化疗的时间，这是最初CDK4/6抑制剂对临床带来的最大临床价值。可是现在不一样，对于绝经前的患者不仅可以使其活得更好，还可以更久，这就让我们治疗选择上面，在经济条件允许的情况下将CDK4/6抑制剂方案作为唯一的选择。
刘强教授：卢教授，目前CDK4/6抑制剂在台湾是不是已经进入了医保？
卢彦伸教授：还没有进入医保，正在讨论中，初步的结论是可以；这些阳性结果的临床研究将会加速健保的同意和批准。
刘强教授：我想我们也正在加快创新抗癌药物的上市批准和纳入医保目录的谈判，我们也都希望这么一个好的药物能够尽快在内地上市，并进入病人的医保选择当中，而不让病人因为过重的经济负担而放弃这么好的药。
注：Ribociclib尚未在中国内地上市获批
专家简介
卢彦伸教授
台湾大学医学院临床医学教授，肿瘤学系肿瘤内科主任。卢教授于2006年在台湾大学取得博士学位。在2005-2006期间，作为临床试验发起者、方案撰写者、临床试验指导委员会成员/主席，以及70多个临床试验的首席研究员或联合首席研究员，拥有丰富的临床和研究经验，尤其关注转移性乳腺癌的靶向药物。曾在肿瘤峰会，ESMO亚洲和全球乳腺癌会议等国际会议上发言，并获得2001年获美国癌症研究协会第92届年会培训学者奖，以及Chien-Tien Hsu 2019年杰出癌症研究奖。此外，卢教授领导了一系列针对亚洲年轻女性乳腺癌的研究，包括流行病学、生物学和与西方国家的基因差异。他在国际期刊上发表了90多篇文章，如《柳叶刀肿瘤学》、《临床癌症研究》、《国家癌症研究所杂志》和《临床肿瘤学杂志》。
刘强教授
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任，乳腺肿瘤中心主任及乳腺外科主任，主任医师及博士生导师。于新加坡国立大学医学院外科获博士学位，先后在美国哈佛大学 Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师，2011 年以中山大学“百人计划”回国。现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员等。担任多个国际 SCI 学术期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志和中华乳腺病杂志编委，主持多项国家级重点项目包括国自然重点项目和973课题。
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