围手术期患者的管理是内科和外科重要的交叉领域，也很好的体现了多学科综合治疗的理念在临床中的应用。近年来，随着内科治疗不断取得突破，围手术期的管理优化也逐渐开始引起了更多临床医生的关注。其中，免疫检查点抑制剂的应用代表了近5年来肿瘤内科治疗领域的重大突破，尤其在晚期领域，一系列高质量的循证医学证据为这部分患者应用免疫治疗提供了坚实的依据，而如何把免疫检查点抑制剂更好的融入到围手术期管理中以改善患者预后则并不十分明确。

 

2019 ASCO年会上，有几项研究探索了不同的免疫药物在新辅助治疗领域的应用，《肿瘤瞭望》对新辅助免疫治疗进行整理，以飨读者。

 

在去年发布的一项小样本的探索性研究中[1]，患者接受2周期Nivolumab单药治疗并在首次给药4周内完成手术，该研究仅仅入组21例患者，其中20例患者接受了计划的2周期Nivolumab单药治疗，该研究主要终点为安全性及治疗方案的可行性(定义为手术延迟时间不超过37天)。主要病理学缓解率(肿瘤细胞数＜10%)达到45%，1例(4.8%)患者出现了与治疗相关的3度以上的不良反应，且治疗前TMB高的患者其主要病理学缓解率更高。

 

在今年的ASCO年会上，同样有几项研究探索了新辅助免疫治疗的疗效及安全性，不同的是，今年ASCO年会上报道的这几项研究，除了免疫单药以外，还有免疫+免疫、免疫+化疗等不同的治疗模式。

 

LCMC3(摘要号：8503)研究则探索了另外一款PD-L1抑制剂——Atezolizumab在新辅助治疗中的疗效及安全性[2]。该研究也是迄今为止样本含量最大的研究。研究计划入组180例患者，首次结果公布时入组101例患者，接受1200mg Atezolizumab单药2周期的治疗，其中90例患者接受手术，主要病理学缓解率仅为18%，PD-L1表达阳性组和阴性组的MPR分别为29%和8%，差异接近于有统计学意义(P=0.055)，但如果以50%作为截断值，则高表达和低表达患者的MPR分别为35%和11%，差异具有统计学意义(P=0.04)，研究并未发现TMB与MPR之间的相关性。同样，单药治疗安全性较好，仅有6%的患者出现了3度及以上治疗相关的不良反应。

 

上述两项研究均是单臂研究，NEOSTAR是一项小样本的随机对照研究(摘要号：8504)，比较了在免疫单药的基础上联合CTLA-4抑制剂能否进一步改善疗效[3]。研究共入组44例患者，其中Nivolumab单药入组23例，联合Ipilimumab治疗组21例，总体MPR为24%，Nivolumab单药组和联合ipilimumab组的MPR分别为17.4%(4/23)和28.6%(6/21)，肿瘤细胞比例分别为20%和65% (P=0.097)，治疗相关的3度及以上不良反应分别为17.4%和4.7%，但联合治疗组后续接受手术治疗的比例更低(8.7% vs. 23.4%)。

 

第一项免疫联合化疗新辅助治疗可手术患者的NADIM研究已经在第19届世界肺癌大会上公布了初步数据，今年ASCO年会上则进一步公布了更新后的数据[4]。NADIM研究是一项单臂、探索性研究，仅入组可手术的IIIa期患者，入组患者首先接受3个周期Nivolumab+紫杉醇+卡铂的治疗方案，术后继续以Nivolumab维持治疗一年。研究共入组46例患者，其中41例接受手术治疗，所有患者均为R0切除，MPR达到83%，71%的患者出现完全病理缓解(定义为未找到肿瘤细胞)，90%的患者分期下降；研究中没有患者因疾病进展或毒性而导致出组。

 

新辅助免疫治疗已经逐渐拉开大幕，也向临床医生展示了其良好的前景，结果激动人心，但是有几个问题需要临床医生冷静的思考：

 

1、MPR的改善是否能转变为患者DFS或者最终OS的获益

 

新辅助诱导治疗是近两年兴起的治疗策略，由于随访时间尚短，目前尚没有一项研究公布了DFS或OS的结果，几乎所有的研究都是选择MPR作为主要研究终点或关键次要终点，但MPR的优势能否转化为临床硬指标的获益，需要更长时间的等待。

 

2、新辅助免疫治疗的最佳模式是什么？

 

最佳模式是免疫单药，还是免疫联合化疗亦或是免疫+免疫？从目前的数据来看，免疫单药治疗的安全性较好，但MPR较低，尽管发表于NEJM的这项研究中，Nivolumab单药新辅助治疗的MPR达到了45%，但后续LCMC3研究和NEOSTAR研究均未能重复出这一数据，且两项研究的结果基本相似，即单药免疫新辅助治疗的MPR约为18%；而免疫+免疫的治疗方案尽管可以将MPR提高约10个百分点，但显著降低患者后续接受手术治疗的机会。有趣的是，在CheckMate-617研究中，免疫+免疫的新辅助治疗策略也被提前终止，因此这一治疗策略未来的应用前景十分不明朗。

 

目前新辅助诱导治疗的最好数据来自于NADIM研究，83%的MPR和71%的病理学完全缓解率的确让人印象深刻，但需要注意的是，这是一项小样本研究，仅有40例左右的患者，这一数据能否接受住考验还需要更多研究和临床实践的“淬炼”。

 

3、研究样本含量较小

 

新辅助免疫治疗几乎所有的研究均是探索性的，样本含量多数为30-40例，迄今为止最大样本含量的LCMC3研究也不过只有100例左右的患者。样本含量较小带来的突出问题就是结果不够稳定，容易受各种因素的影响，因此小样本研究得到的结果有时难以复现。与免疫治疗在晚期肺癌患者应用的多项大规模、前瞻性、长期随访的研究相比，新辅助免疫治疗相关的小样本、探索性、短期随访的数据显然不能够让我们得出确定的结论。

 

4、新辅助治疗的最佳周期

 

多数新辅助治疗的周期设定为2-3个周期，这样的治疗持续时间并没有循证医学证据的支持，更多的是基于化疗时代临床医生的习惯所作出的选择。此外，新辅助免疫治疗后，后续是否需要维持治疗？维持治疗多长时间？这些问题都有赖于进一步探索和解决。

 

5、如何通过标志物进行获益人群的筛选

 

在晚期肺癌的免疫治疗领域，PD-1/PD-L1的表达水平及TMB等指标是较常用的疗效预测标志物，且不同治疗环境(一线vs后线；单药vs联合)是否需要进行标志物检测目前也已经有了较为认可的研究结果。但是在新辅助治疗领域，包括PD-1/PD-L1、TMB等标志物与短期疗效的相关性的研究，结论却五花八门，各个研究之间往往结论不一致。这些结果都是基于小样本的事后分析，而不是标志物驱动的临床研究，这使得目前几乎没有一个得到认可的标志物来辅助筛选获益人群。

 

这一点和靶向治疗存在不同，以EGFR突变为例，EGFR突变在晚期肺癌患者中可以用来筛选获益人群，在新辅助治疗领域同样可以用来辅助筛选获益人群。但在免疫治疗领域，PD-1/PD-L1、TMB等标志物目前在筛选可能的获益人群方面的作用并不大，其原因是什么尚不清楚。是因为选择的标志物本身出了问题，还是研究终点的选择出了问题？需要进一步探索。

 

小编认为，新辅助免疫治疗目前如旭日东升，但这轮东升的旭日未来是如日中天，照耀临床的大地还是被乌云遮盖，还需要设计良好且有长期随访结果的大样本临床研究给出答案。

 

参考文献：

 

1. Forde PM  et al. N Engl J Med.  2018 May 24;378(21):1976-1986.

2. 2019 ASCO meeting，Abstract 8503

3. 2019 ASCO meeting，Abstract 8504

4. 2019 ASCO meeting，Abstract 8509