三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer， TNBC)是乳腺癌的一种亚型，约占所有乳腺癌的15-20%。TNBC的标准治疗方法是化疗，其新辅助治疗也不例外。从2017年开始，St.Gallen专家共识将“T>2cm的三阴乳腺癌”（即使可保乳）列入新辅助化疗的适应人群，使得TNBC新辅助化疗人群进一步扩大。在这样的背景下，如何优化设计三阴乳腺癌新辅助化疗方案就显得越发重要。含蒽环和紫杉的联合方案仍然是TNBC新辅助化疗方案的主流设计。
解读2019ASCO大会TBCRC30研究
广东省中医院乳腺科 陈前军教授
但是，由于在新辅方案中添加铂类药物已被证明可以提高TNBC的pCR率，使其在TNBC新辅助化疗方案设计中大受热捧。尽管如此，铂类药物作为新辅助治疗方案的一部分尚未被指南一致接受（见图1）。其原因之一是由于TNBC是一个异质性非常显著的疾病群，迫切需要确定可能受益于铂类治疗的TNBC亚组人群及其有效的治疗反应预测指标。今年ASCO会议上公布的TBCRC030研究就是关于这个领域的一个非常有趣的研究。下面笔者就此研究的思路、设计、结果以及对临床实践的影响作个人解读。
图1. NCCN指南新辅助化疗方案的推荐
1.“大秀恩爱” ：三阴乳腺癌中BRCA基因突变与铂类药物的关系
要谈TBCRC030研究的思路，可以从BRCA基因突变与铂类药物的关系谈起。我们知道大约60%到80%携带BRCA1种系突变的乳腺癌是TNBC。从理论上来说，BRCA基因相关的DNA修复缺陷决定了BRCA1突变TNBC对DNA损伤药物的敏感性，如铂类药物。这不由得使人们暗自猜想BRCA突变是否可作为TNBC选择铂类药物的一个重要标志物。
2010年加拿大的一项回顾性分析显示，BRCA1突变患者单用顺铂，病理完全缓解率（pCR率）达到惊人的83%（含蒽环紫杉方案新辅助化疗TNBC的pCR率也就35%左右）。于是，因为BRCA1突变与铂类药物这种亲密关系，有专家在JCO上发文提出了“靶向化疗”概念。2014年一项新辅助研究公布的数据尽管没有前面的数据惊人，但也表现不俗，使用顺铂治疗的BRCA1突变患者的pCR率为61%。同年，一项晚期乳腺癌全程新辅助治疗（TNT）研究数据的公布起到了推波助澜的作用，该研究显示BRCA1突变的亚组患者明显受益于卡铂，其PFS是多西他赛的2倍。BRCA1突变与铂类药物的亲密关系已经从“暗生情愫的好感期”走进了“比翼双飞的蜜月期”。
2.“爱屋及乌”：由BRCA基因突变到同源重组修复缺陷（HRD）的故事
铂类药物对BRCA1突变TNBC的敏感性理论解释主要利用的是DNA修复缺陷机制；逻辑是：铂类药物造成DNA损伤；而同源重组修复是DNA损伤修复的重要路径，BRCA1与BRCA2是DNA双链断裂同源重组修复的重要基因，一旦突变会导致DNA同源重组修复缺陷（HRD），DNA得不到修复进而导致细胞死亡。可见，HRD是铂类药物与BRCA突变TNBC高敏感性关系中关键纽带。
我们知道，BRCA只是引发同源重组修复缺陷（HRD）的众多基因之一，后者还包括ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2和RAD51C等。既然如此，那么我们自然而然会想到铂类在TNBC中的敏感性并不应该仅仅局限于BRCA突变，而应该是整个HRD的TNBC。而今年ASCO会议公布的TBCRC030研究正是基于HRD来研究铂类药物对比TNBC化疗常用的紫杉类药物。
3.“七年之痒”：BRCA基因突变与铂类药物的关系出现裂痕
也就是在2010年公布的那个加拿大研究惊人数据后的第7年，2017年德国的GeparSixto课题组最终公布了另一项探索TNBC铂类与BRCA突变相关性研究的数据。该研究显示在BRCA突变的TNBC中，即使加用铂类药物，pCR率也没有提高。就是说，BRCA突变并非是TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的独立预测因子。这一结果让习惯于BRCA与铂类亲密关系的各路吃瓜群众大吃一惊。好在课题组在文章讨论部分中解释说，该研究为啥没有重复既往研究结果的主要原因是有“第三者”（蒽环）插足。铂类药物与蒽环类药物同时使用，需注意后者在作用机制上也具有促进DNA单链与双链断裂的作用，这样一来会“淡化”BRCA突变与铂类药物之间的关系。研究者同时强调蒽环与铂类一样也是DNA损伤剂，并且亮出证据证明这一点。
一句话，因为两个DNA损伤剂同时使用，使得铂类药物的价值不能得到体现！经过这样的解释，才使人们再次相信BRCA基因突变与铂类药物的关系并未破裂。也使人们对当年TNT研究设计捏了一把汗，如果当初TNT研究设计是AT对比ACb（卡铂）估计结果也会歇菜。正因为此，今年ASCO会议公布的TBCRC030研究设计就显得特别有看点：其对比就是单药铂类与单药紫杉醇。
4.“落花有意”：HRD是TBCRC030研究吸引眼球的关键要素
正如上所述，TBCRC030研究的目的很明确，因为HRD是检测双链DNA修复能力的重要指标，那么是否可以用来预测TNBC新辅助化疗中铂类的疗效，甚至可能顺便发现BRCA1/2未突变（野生型）TNBC可以从铂类获益的人群。研究设计也很简单，直接对比顺铂与紫杉醇，并无蒽环或其它药物同时运用。值得我们吃瓜群众注意的是该研究纳入的是BRCA1/2 野生型或状态未知的Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者，这就意味着入组人群中可能会包括BRCA1/2突变的人群，意思就是这是一个超越BRCA基因状态讨论铂类敏感性的TNBC人群研究。入组人群随机接受12周的顺铂或紫杉醇新辅助治疗，后行手术评估新辅助化疗的反应。
如果将此项研究比喻成一部爱情剧的话，男主角应该是HRD，其帅气程度研究者在基线时将其定义为>33 分（基线标本HRD阳性患者的定义）。两位女主角就是顺铂与紫杉醇。男女主角之间的信物（主要研究终点指标）不是我们常用俗物钻戒（pCR），也不是玫瑰花（国内病理届常用的Miller-Payne评估系统），而是大家表达爱情时不常用的康乃馨[MD Anderson癌症中心发明的残余肿瘤负荷（RCB）系统]。剧终就看男主角是否送康乃馨与送多少，送（病理反应定义为：RCB指数0-1），或不送（病理无反应，定义为RCB指数2-3）。我想，大家应该与我一样都期待男主角会把花多送一点给女主角顺铂。
5.“流水无情”：TBCRC30研究未证实HRD在TNBC新辅助中与铂类有亲密关系
这是一项Ⅱ期随机研究，共入组了140例患者，顺铂组和紫杉醇组分别为72例和68例。其中105例的标本HRD可以用来分析。剧情省略，直接看剧终结果，亮点看HRD阳性人群中两组RCB指数0-1的百分比（见图2）。大会上，研究者宣布（我猜应该含泪）基于该研究中的HRD检测技术下及其HRD阳性定义不能预测顺铂在三阴乳腺癌新辅助化疗中的有效性（对，也包括你，紫杉醇）。言外之意，HRD并未被证实可以用于三阴乳腺癌新辅助化疗时选择铂类。
图2. 2019年ASCO会议公布的TBCRC030研究结果
各路吃瓜群众不禁一脸蒙圈地问：说好的同源重组修复与DNA损伤理论呢？
其实，回想2015年JCO上一篇文章中就已经冷静地反思过BRCA突变究竟能不能预测铂类的疗效，其认为这两者关系太复杂，例如BRCA突变与TILs浸润有关，而TILs浸润与新辅助化疗高反应也有关。所以，理论有很多种，而临床研究证据才是我们临床实践中进行方案设计的最终支撑。
来来，既然如此，我们不妨放下手中的瓜，冷静反思一下：2019年67.3%的St.Gallen专家同意对BRCA突变TNBC患者进行含铂方案进行新辅助化疗是否略显仓促（见图3）？
目前PEARLY研究数据还未公布（一项基于BRCA状态随机入组的Ⅲ期试验，在早期TNBC新辅助中，对比蒽环联合紫杉与蒽环联合紫杉加卡铂。该研究预计将于2023年公布研究数据）。关键还有，就是从2017年开始St.Gallen专家共识已经将TNBC新辅助指征扩大到T＞2cm（Ⅱ期，部分原因为了敏感性判断。因为CREAT-X研究显示，TNBC未达pCR进行卡培他滨后续强化可使患者生存获益）。
需要注意的是CREAT-X研究其新辅助方案主要是蒽环、紫杉方案，也就是说含蒽环紫杉方案新辅助化疗后未达pCR，用卡培他滨强化可以获益，如果一个BRCA突变的TNBC我们采用了含铂方案未达pCR，后续是否还要用卡培他滨强化？这些问题没有回答，加上前面关键的Ⅲ期临床研究结果未出，TNBC新辅助化疗基于BRCA突变选择含铂方案就应慎重。今年ASCO会议TBCRC030数据公布以后，这个问题更应该深入讨论与反思。
图3. 2019年St.Gallen专家投票结果
专家简介
陈前军教授
广东省中医院大乳腺科主任
医学博士，主任医师，博士研究生导师
中华中医药学会乳腺病分会主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
世界中医联合会外科分会常务理事
广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省乳腺健康科普专家
广东省第一批杰出青年医学人才
广州中医药大学“千百十人才计划”
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