编者按：2019年5月31日-6月4日，盛大的ASCO会议在芝加哥隆重举行，会议期间热点频发。在SOLO-1研究奠定了奥拉帕利在BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗的地位后，本次ASCO在此领域再掀热潮。SOLO-3研究对gBRCA突变的晚期铂敏感复发的卵巢癌再次深究，探索3线以上治疗阶段奥拉帕利对化疗的可替代性。为此，《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院崔恒教授，北京肿瘤医院高雨农教授，SOLO-3研究PI、马萨诸塞州综合医院的Richard Penson教授展开高峰论坛，北京肿瘤医院郑虹教授担任翻译，共谈SOLO-3研究的结果和意义。
左起：崔恒教授、Richard Penson、郑虹教授、高雨农教授
崔恒教授：在ASCO妇科肿瘤专场上，期盼已久的SOLO-3结果首次公开，请该研究的PI Dr. Penson谈谈SOLO-3的研究背景及设计思路。
Dr. Penson：SOLO系列研究的最初目的是确定卵巢癌首选奥拉帕利的效果。在一项未经FDA批准的入组了97例患者的小型Ⅱ 期临床研究中，将患者随机分为两组给予不同剂量的奥拉帕利或脂质体阿霉素进行对比，但是在该研究中脂质体阿霉素对 gBRCA突变患者显示了超过预期的良好疗效，因此该研究并没有能够让奥拉帕利获得FDA的批准。另一项Ⅲ期研究中的6例BRCAm的卵巢癌患者在3线及以上使用奥拉帕利后ORR达到34%的，从而获得了FDA的批准。因此这个研究是FDA要求的承诺研究。
之后SOLO研究系列中SOLO-1 探究了奥拉帕利一线维持治疗疗效，SOLO-2探索了铂敏感患者维持治疗疗效，SOLO-3探究铂敏感复发后患者与单药化疗的对比。SOLO-3研究共入组266例患者，按照2：1随机分组后分别给予奥拉帕利和化疗，化疗组分别予以脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨和拓扑替康单药治疗。结果显示奥拉帕利组相对非铂化疗单药组ORR从51%提高到72%，PFS由9.2个月提高到13.4个月 ，提示对于3线及以上BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者使用奥拉帕利疗效优于单药化疗。
崔恒教授：SOLO-3 研究主要入组BRCA阳性突变的铂敏感复发卵巢癌患者，对此研究争论最多是对照组化疗期间应该选择含铂化疗或非铂单药化疗的问题，对此Dr. Penson在设计试验时是怎样考虑的呢？
Dr. Penson：由于ASCO文化改变，现在问题不会在现场直接提出，而是会在线上提出，在ASCO会议报道期间的讨论问题库里，该问题被提出了43次，可见同道们对其关注度非同一般。临床中对铂敏感患者还是要以含铂方案为常规用药选择。但是SOLO-3研究设计所采用的单药化疗方案是伦理和安全性取得最佳临床均势的方案。我们会主动排除必须使用铂类为基础的联合化疗的病人，选取那些即便使用非铂类单药化疗仍然能达到良好的疗效以及安全性的患者。
由于该研究为FDA要求的承诺临床研究，研究设计必须将奥拉帕利与化疗做头对头的对比。按照目前的研究设计SOLO-3已充分证实了奥拉帕利优于单药化疗，但在设计之初并不能保证奥拉帕利一定会比含铂方案更有优势。但是让人感到兴奋的是，在该研究中对于三线的患者，奥拉帕利能够达到85%的ORR，这提示了奥拉帕利强有力的疗效，同时这也让研究的设计者感到尴尬，因为奥拉帕利相较于铂类为基础的化疗，也许也可以达到阳性结果。基于其在三线治疗的优异表现，后续有一系列奥拉帕利联合生物靶向药的研究可能会取而代之。如AVANOVA2研究初步结果显示尼拉帕利联合贝伐单抗在BRCA野生型患者群中表现更佳。PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐单抗一线治疗也将于近期公布。
相信不久的将来就会看到PARP抑制剂的联合用药方案在新辅助治疗、早期治疗等更多领域的成果公布，尤其是PARP抑制剂联合ATR抑制剂或免疫检查点抑制剂。在PARP抑制剂联合ATR抑制剂的Ⅰ期临床研究中，当下所面临的最大困难之一是在二者不良反应叠加的前提下如何选择有效剂量。而PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂则刚刚起步，主要因为目前尚不清楚在卵巢癌领域免疫治疗的具体应用。但是PARP抑制剂联合抗血管生成药物的疗法目前显示出了非常好的疗效。未来PARP抑制剂在与抗血管生成药物或者免疫疗法的联合治疗的探索一定会成为热点。
崔恒教授：SOLO-3研究具有哪些临床意义？
高雨农教授：SOLO-3研究带来了一个很大的惊喜，未来卵巢癌患者的首选药物不仅仅可以选择铂类，PARP抑制剂也可能长江后浪推前浪成为新的选择。不过就目前国内现状而言，实现PARP抑制剂的首选地位还有一段路要走。我国现下铂敏感复发的患者仍需首选含铂单药或联合治疗，对非铂敏感或铂不耐受患者，奥拉帕利则提供了新的选择。所以SOLO-3研究提示我们卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂和铂类的地位同等重要，将有助于今后临床实践的更迭。
Dr. Penson：SOLO-3研究确定了奥拉帕利是目前卵巢三大PARP抑制剂之一的地位。SOLO-3研究有力证实了奥拉帕利对于BRCA突变的患者能够带来极大的获益，因此，需要尽早使用。之前的SOLO-1研究为整个卵巢癌领域带来了最重要以及巨大的变化。每个BRCA突变的一线卵巢癌患者，应该将手术、化疗、奥拉帕利维持治疗作为常规治疗，这能够将原来仅仅1年左右的PFS提高3年，这给了卵巢癌患者治愈的希望。中国第一篇关于BRCA突变的文章提示中国约有28%的卵巢癌患者存在BRCA突变，所以针对每一个卵巢癌患者常规进行基因检测是必要的，奥拉帕利针对BRCA突变强力有效，越早使用效果越好。这无疑会改变中国乃至全球的临床实践。
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