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礼赞生命,可达预期|李娟教授:第二代ALK抑制剂塞瑞替尼临床规范应用

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/4/18 14:05:16  浏览量:17458

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编者按:塞瑞替尼作为一种高效的二代ALK抑制剂,在中国获批上市为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来进一步治疗的希望。《肿瘤瞭望》媒体有幸采访了四川省肿瘤医院肿瘤内科李娟教授,同我们分享了在临床规范使用塞瑞替尼、积极应对不良反应等问题,对其发挥临床价值的影响,以及对晚期患者实现长期生存的重大意义。

《肿瘤瞭望》:从一代ALK抑制剂到新一代药物上市十余年以来,我们是否积累了足够的循证医学证据和临床经验,对ALK抑制剂的药物不良反应有了更充分的认识?
 
李娟教授: 经过十多年的探索,我们认识到三代ALK抑制剂有共同的常见的不良事件(AEs):(1)消化道反应:腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐,转氨酶升高,肝功能损伤等;(2)视觉异常:视力障碍、谵妄、周围神经病变等。
 
不同代序的ALK抑制剂的主要AEs,以及造成的停药率也各有不同,比如一代药物克唑替尼的主要AEs为视力障碍(60-70%),永久停药率约3-6%;二代药物塞瑞替尼(80%)和布加替尼(40%)的主要AEs为消化道症状,永久停药率分别为0.4-7.3%和9%;三代药物劳拉替尼的更常见的AEs为高脂血症(69-89.7%),随着我们对不良反应的更多认识,在患者用药安全性上有了更多的保障。
 
《肿瘤瞭望》:为了提高患者治疗依从性,我们应该如何对待ALK抑制剂的不良反应,并采取合理的处理措施?
 
李娟教授:首先我们临床医生对于药物的不良反应要有充分的认知,此外非常重要的一点是及时发现,即早预防早治疗 。临床实践中,我们需要对患者的不良事件进行主动、严密的随访和管控,及时发现症状,并做出相应对症处理或药物调整。比如早期转氨酶升高、心电图的异常、隐匿的血栓事件等不良事件,只要早期发现,我们治疗效果就会提高。随之,患者的不良反应也是处于可控的状态。
 
《肿瘤瞭望》:为了进一步提高治疗效果、降低药物副作用,塞瑞替尼等新一代ALK抑制剂在药物临床研究历程中进行了哪些有益的探索?
 
李娟教授:药物安全性问题是每个ALK抑制剂从最初的上市前研究到临床应用均重点关注的。近年来最新的探索就是去年ESMO公布的ASCEND-8临床研究,既往参加过 ALK抑制剂塞瑞替尼研究的医生都很了解,在早期的临床研究中,尽管整体上塞瑞替尼的药物安全性在可控范围内,但GI不良事件发生频率较高,甚至有患者因GI不良事件而停药。ASCEND-8研究,目标非常明确地为了进一步减少塞瑞替尼药物不良反应,提高患者治疗依从性,研究者进行了最佳给药方案的探索。
 
ASCEND-8是一项多中心、随机、开放标签的I期研究,对比了塞瑞替尼450 mg随餐、600 mg随餐和750 mg空腹口服三种给药方案差异,以进一步明确和优化塞瑞替尼的全身暴露与安全性情况。三方面效果,第一、塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用在体内具有相似的药代动力学(PK);第二、与标准剂量相比,塞瑞替尼450 mg随餐服用使患者GI不良反应显著降低,提高患者依从性;第三、在塞瑞替尼600 mg随餐和750 mg空腹都达到了中位的PFS的数据,而450mg随餐剂量组患者随访超过两年,目前中位PFS尚未达到(25.6个月),这是目前塞瑞替尼研究中最值得我们期待的PFS数据。相信随着450 mg随餐服用的研究数据公布后,给医生和患者进一步带来使用药物的信心。
 
图1:ASCEND-8研究胃肠道不良事件发生率
来源:Journal of Thoracic Oncology, 12(9), 1357–1367.
 
《肿瘤瞭望》:当一代ALK抑制剂治疗进展后,您将会采取怎么样的临床治疗决策?
 
李娟教授:任何一种药物都会出现耐药,对于一代ALK抑制剂耐药后最常见的是脑转移。如果出现脑转移,给患者的经济和精神带来很大的压力。就现在的研究进展来看,临床更倾向使用能够通过血脑屏障的ALK抑制剂,比如新上市的二代ALK抑制剂塞瑞替尼或者阿来替尼,起效更快且控制肿瘤率更高。
 
I期ASCEND-1临床研究中,回顾性分析入组患者中的94例脑转移患者(其中19例未接受过ALK抑制剂治疗,75例接受过ALK抑制剂治疗),塞瑞替尼起效时间为6.1周,同全组246例患者起效时间一致。颅内疾病控制率(IDCR)在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中高达78.9%,在克唑替尼进展的患者中达65.3%。可以说起效时间快,疗效较好,并且在克唑替尼耐药的患者中仍有效。综上总结塞瑞替尼的三个特点:起效快,抑瘤率高,逆转耐药。既往对于使用克唑替尼出现脑部转移的患者,采用传统的局部放疗方案,不过在临床也发现放疗可能带来认知功能的障碍,所以从目前的循证证据来看,我们倾向选择能够穿透血脑屏障的二代ALK抑制剂。
 
图2: ASCEND-1研究疾病缓解数据。
来源:The Lancet Oncology, 17(4), 452–463.
 
专家简介
 
李娟 
肿瘤学博士   副主任医师 
四川省肿瘤医院肿瘤内科中心临床研究标准化治疗病区主任。
现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员,
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员,
四川省医学会循证医学专委会常务委员,
四川省流行病学专委会委员,
四川省抗癌协会肺癌专委会常务常委,
四川省抗癌协会老年肿瘤专委会委员,《中国肺癌杂志》青年编委。

版面编辑:洪山  责任编辑:王星

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塞瑞替尼

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