新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy， NAC）作为早期乳腺癌系统治疗的重要组成部分，从四十年前的艰难起步和简单尝试，到近年来的新药替代和策略优化，反映了人们对乳腺癌等实体肿瘤的疾病认识变化过程，即从传统的关注疾病局部”，到如今的多学科参与、全程管理等“关注局部、兼顾全身和全程”的系统诊疗观念转变。NAC阶段的疗效评价也逐渐发展为个体化的“体内药敏试验平台”，成为协助临床医生制定个体化的精准治疗策略，实现患者生存获益的重要评估手段或工具。
2017年EBCTCG更新了一项随访15年的荟萃分析数据，结果显示：同样的化疗方案，术前与术后施行可以取得相似的生存获益。最近，日韩研究组发布的Create-X研究则提示：术前系统治疗疗效欠佳的人群可以通过术后的强化治疗改善生存。2018年12月SABCS最新公布的KATHERINE研究（GS1-10）结果也再次证明了新辅助治疗的探索之路是可行的。新辅助化疗再次被推到乳腺癌治疗领域热议的风口浪尖。
另一方面，由于pCR“全”和“无”的天生缺陷，使得“Miller-Payne、RCB、Neo-Bioscore、TIL以及Ki67/PEPI Index，甚至某些液态活检Marker等的疗效评价指标与NAC患者复发与生存究竟有何关系”也成为乳腺癌临床实践和探索研究中关注的热点问题(PD2-01， PD3-08，2018 SABCS)。2018 SABCS大会上，一项包含52项临床试验、27 895名患者的“史上最大”荟萃分析结果，在哈佛大学Laura Spring博士的现场报告中公布于众，为乳腺癌NAC增添了更新的、更高等级的循证医学证据。
研究简介
入组人群
此研究对1999年－2016年符合25名以上患者的行新辅助化疗的非转移性乳腺癌患者，并有pCR（ypT0ypN0或ypT0/is ypN0）及复发和／或生存记录的临床试验或回顾性分析行PubMed检索后，入组52项研究共27，895名患者（排除标准为：只记录局部复发和行新辅助内分泌或新辅助放疗）。
研究结果
（1）总体人群中，与NAC后有残留病灶(RD)的患者相比，获得pCR的患者乳腺癌复发风险（EFS）降低69％，5年时EFS率pCR者对RD者为88%：67%；获得pCR患者OS改善78%，5年时的OS，pCR者对RD者为94%:75%。
（2）不同分子分型中EFS与pCR的关系存在差异。具体为，三阴性（TNBC）患者pCR者EFS比RD者低82%，关联性最强；HER2阳性者pCR者EFS比RD者低68%，次之；而激素受体（HR）阳性患者中，pCR者的EFS也看到了降低趋势，但未见统计学差异。
（3）无论何种分子分型，pCR者和RD者之间存在相同的分离曲线。
（4）OS方面，三种分子分型取得了相似的改善趋势。
（5）对于NAC后pCR者即便接受辅助化疗并未看到的更高生存获益（接受化疗：未接受化疗为86%:88%，HR=0.36）。
专家点评
一、宏观NAC，无论是治疗前基线的评估、治疗中方案的及时调整，以及针对残余病灶的治疗后强化，精准的疗效评价起着至关重要的作用，也是新辅助治疗工作中的重点和难点。综合NSABP-B27、B-18以及MDACC等多个研究，目前普遍认为pCR者预后明显优于非pCR者，且NAC与辅助化疗的DFS和OS没有差异；从这两点上考虑，NAC可成为一种筛选出对目前传统化疗方案敏感患者的方法，另一方面，现阶段我们尚缺乏针对非pCR者术后辅助治疗的升阶梯以及针对pCR者术后辅助治疗的降阶梯方案的询证医学数据，因此从伦理角度来看，部分学者及临床医生对目前的NAC诟病也在情理之中。GeparTrio研究以及最新的CreateX研究和KATHERINE研究从不同分子分型角度给了我们通过NAC治疗疗效评价对术中或术后辅助治疗方案调整从而获得更好生存的理论支持。而这些重要的临床试验都选择pCR作为疗效评价的指标。类似的临床试验目前在世界各知名研究中心如火如荼的进行中，相信这些结果必将成为改变临床实践最有力的证据基础。
二、本项大型荟萃研究的PI，Laura博士致力于揭示pCR与生存关系多年并发表相关文章，例如2017年发表在J Natl Compr Canc Netw上的一篇荟萃分析，针对≤40岁的年轻患者进行了pCR与预后长期生存的关系。发现5年DFS在pCR与非pCR者为91%：60%；OS为95%：75%。由此可见，除了分子分型以外，年龄似乎也是考虑接受NAC治疗一个非常重要的因素。
三、本实验的缺陷包括：各项研究新辅助治疗方案的差异、预后定义的差异、激素受体阳性定义的差异以及并未评估除pCR之外的其它生存替代指标，例如残余肿瘤病灶（RCB）。相信针对HR阳性的新辅助内分泌疗效评价指标也将是未来一段时间的热点话题。
四、我们知道关于早期乳腺癌辅助治疗策略的探索，“加法容易减法难”。本研究另一个非常重要的提示是对于NAC后pCR者即便接受辅助化疗并未看到的更高生存获益。这似乎也在暗示我们某些对NAC极为敏感的患者，是否可以通过优秀的术前系统治疗疗效从而在辅助治疗阶段施行降阶梯方案。
总而言之，目前我们对新辅助化疗后的辅助治疗决策相关研究，仍然处于初步探索阶段，积极并谨慎周密地开展临床试验固然重要；保持冷静的头脑，遵循规范指南提供患者合适的治疗策略更为重要。
作者简介
王嘉
医学博士
大连医科大学附属第二医院乳腺疾病研究中心 副主任中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员JCO中文版青年编委辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会常务委员日本留学工作9年，负责或承担国家自然科学基金三项，负责辽宁省自然科学基金一项
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